蛋白质，就像雄心勃勃的折纸项目，需要折叠成正确的形状才能发挥作用。但随着糖尿病前期向全面糖尿病迈进，这一精细过程就会偏离轨道，导致错误折叠和有缺陷的蛋白质在细胞内堆积，给制造胰岛素的胰腺细胞带来压力。

来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所和密歇根大学的研究人员，在2026年6月1日发表于《美国国家科学院院刊》上的一项研究中，现已绘制出胰岛素产生细胞如何协调蛋白质折叠——以及当系统失控时会发生什么。结论是：加强折叠蛋白质的细胞机制可能保护那些宝贵的β细胞免受损伤。

胰腺中的β细胞监测血糖，当血糖飙升时，它们会加班加点制造额外的胰岛素以恢复正常。但随着糖尿病的发展，β细胞开始挣扎，就像晚餐高峰期的快餐厨师。先前的研究已经将这种衰退与胰岛素原（最终成为胰岛素的蛋白质）的错误折叠联系起来。科学家们知道，错误折叠的胰岛素原在糖尿病期间积累，给β细胞带来压力，但他们不确定哪些其他蛋白质也参与其中。

“我们知道防止胰岛素原错误折叠的系统依赖于一种称为结合免疫球蛋白蛋白（BiP）的伴侣蛋白和一堆辅助伴侣蛋白，”资深作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯教授Randal J. Kaufman博士说。“我们的目标是看看这些伙伴如何协调胰岛素原折叠并清理错误折叠的烂摊子——因为这对于保持胰岛素产生细胞的存活至关重要。”

为了研究BiP的相互作用，团队对小鼠进行了基因改造，使其β细胞中的BiP携带3xFLAG标签——一种分子信标，使其更容易检测和分离。结果指向了p58IPK（BiP的辅助伴侣蛋白之一）的关键作用。当研究人员从细胞系中移除p58IPK时，错误折叠的胰岛素原堆积起来。没有p58IPK的小鼠产生的胰岛素原和胰岛素更少。但当团队恢复p58IPK时，细胞在折叠和运输胰岛素原方面变得更好，减少了错误折叠的副本——但前提是BiP也存在。

单独增加BiP而没有p58IPK？效果有限。两者都正常水平？好得多。“就像一名网球运动员试图打双打比赛一样，BiP不能单打独斗，”第一作者、Kaufman实验室的职员科学家Insook Jang博士说。该研究还确定了参与折叠、运输和管理错误折叠胰岛素原的其他伙伴蛋白，需要更多研究来确定它们的作用。

目前大多数糖尿病药物并不能解决蛋白质折叠问题；它们只是帮助组织吸收葡萄糖或挤出更多胰岛素。没有现有疗法旨在改善胰岛素原折叠以保护β细胞。“如果我们能学会影响BiP的协调活动，我们可能会找到一种有前景的早期治疗策略，以防止或减少对胰岛素产生细胞的损伤，”Kaufman说。

该研究得到了美国国立卫生研究院、国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所、国家癌症研究所和突破性T1D的支持。