I årtionden trodde forskare att de hade hormonkänsligt lipas (HSL) uträknat. HSL, känt som kroppens nödbränslebrytare, antogs hålla till på fettdroppar inuti fettceller och bryta ner triglycerider när energin blev låg. Men forskare vid Institutet för kardiovaskulära och metabola sjukdomar (I2MC) vid universitetet i Toulouse har upptäckt att HSL har haft ett extraknäck djupt inne i kärnan på samma celler, där det hjälper till att reglera genetisk aktivitet och upprätthålla frisk fettvävnad. Resultaten, publicerade i Cell Metabolism, löser ett långvarigt mysterium inom fetmaforskning och öppnar nya riktningar för att förstå diabetes, hjärtsjukdomar och andra metabola störningar.

Fettceller, eller adipocyter, avfärdas ofta som passiva förvaringsbehållare för överskottskalorier. I verkligheten är de mycket aktiva celler som hjälper till att reglera kroppens hela energisystem. Inuti adipocyter lagras fett i lipiddroppar, och när kroppen behöver bränsle utlöser hormoner som adrenalin HSL att bryta ner triglycerider till fettsyror. Forskare antog länge att om man tog bort HSL skulle det förhindra fettnedbrytning och leda till fetma. Istället visade studier på både möss och människor med HSL-genmutationer motsatsen: de utvecklade lipodystrofi, ett sällsynt tillstånd där kroppen förlorar frisk fettvävnad. Den motsägelsen förbryllade forskare i åratal.

Även om fetma och lipodystrofi verkar vara motsatser, ger de upphov till många av samma hälsokomplikationer: insulinresistens, typ 2-diabetes, fettlever, inflammation och kardiovaskulära problem. Denna överlappning antydde att frisk fettvävnad inte bara handlar om hur mycket fett du bär, utan hur väl dina fettceller fungerar. Toulouse-teamet, lett av Dominique Langin, ville förstå varför förlust av HSL fick fettvävnad att brytas ner istället för att byggas upp. Vad de fann förändrade den vetenskapliga bilden av fettmetabolism.

Forskarteamet upptäckte HSL på en oväntad plats: cellkärnan, cellens kontrollcenter där DNA lagras och gener regleras. ”I adipocyternas kärna kan HSL associera med många andra proteiner och delta i ett program som upprätthåller en optimal mängd fettvävnad och håller adipocyter ’friska’”, förklarade medförfattaren Jérémy Dufau. Kärn-HSL verkar hjälpa till att reglera mitokondriell aktivitet och den extracellulära matrisen, vilka båda är kopplade till fetma, inflammation och metabola sjukdomar när de fungerar fel.

HSL beter sig olika beroende på var det befinner sig. På lipiddroppar fungerar det som ett enzym som frigör lagrat fett under fasta eller träning. I kärnan fungerar det mer som en regulator som upprätthåller frisk fettvävnad. Mängden kärn-HSL förändras med metabolt tillstånd: under fasta trycker adrenalin ut HSL ur kärnan för att mobilisera fettlager, medan feta möss som fick en högfetthaltig diet visade ökade nivåer av kärn-HSL. Proteinets rörelse verkar kontrolleras av signalvägar som involverar TGF-β och SMAD3, molekyler som redan är kända för att påverka inflammation och metabola sjukdomar. Bevis tyder också på att kärn-HSL interagerar med proteiner involverade i genuttryck och RNA-bearbetning, vilket direkt påverkar fettcellernas funktion på genetisk nivå.

Resultaten förklarar varför fullständig HSL-brist orsakar lipodystrofi istället för fetma: utan HSL i kärnan förlorar fettceller sin förmåga att hålla sig friska. ”HSL har varit känt sedan 1960-talet som ett fettmobiliserande enzym. Men vi vet nu att det också spelar en avgörande roll i adipocyternas kärna, där det hjälper till att upprätthålla frisk fettvävnad”, sade Langin. Upptäckten kan hjälpa forskare att förstå varför vissa fetmabehandlingar lyckas medan andra misslyckas, eftersom många nuvarande terapier fokuserar på att minska fettmassan utan att bevara frisk fettvävnadsfunktion.

I takt med att fetmafrekvensen fortsätter att stiga världen över – med miljarder nu överviktiga eller feta, vilket ökar riskerna för diabetes, hjärtsjukdomar, stroke, sömnapné och vissa cancerformer – hoppas forskarna