Decennialang dachten wetenschappers dat ze hormoongevoelige lipase (HSL) wel doorhadden. Bekend als de noodbrandstofschakelaar van het lichaam, zou HSL zich ophouden op vetdruppels in vetcellen, waar het triglyceriden afbreekt wanneer de energie opraakt. Maar onderzoekers van het Institute of Cardiovascular and Metabolic Diseases (I2MC) aan de Universiteit van Toulouse hebben ontdekt dat HSL diep in de kern van diezelfde cellen een bijbaantje heeft, waar het helpt bij het reguleren van genetische activiteit en het gezond houden van vetweefsel. De bevindingen, gepubliceerd in Cell Metabolism, lossen een langdurig mysterie in obesitasonderzoek op en openen nieuwe wegen voor het begrijpen van diabetes, hartziekten en andere metabole stoornissen.
Vetcellen, of adipocyten, worden vaak afgedaan als passieve opslagcontainers voor overtollige calorieën. In werkelijkheid zijn het zeer actieve cellen die het hele energiesysteem van het lichaam helpen reguleren. Binnenin adipocyten wordt vet opgeslagen in lipidedruppels, en wanneer het lichaam brandstof nodig heeft, activeren hormonen zoals adrenaline HSL om triglyceriden af te breken in vetzuren. Wetenschappers gingen er lang van uit dat het verwijderen van HSL vetafbraak zou voorkomen en tot obesitas zou leiden. In plaats daarvan toonden studies bij zowel muizen als mensen met HSL-genmutaties het tegenovergestelde aan: ze ontwikkelden lipodystrofie, een zeldzame aandoening waarbij het lichaam gezond vetweefsel verliest. Die tegenstrijdigheid hield onderzoekers jarenlang in verwarring.
Hoewel obesitas en lipodystrofie tegenpolen lijken, veroorzaken ze veel van dezelfde gezondheidscomplicaties: insulineresistentie, type 2-diabetes, leververvetting, ontstekingen en cardiovasculaire problemen. Deze overlap suggereerde dat gezond vetweefsel niet alleen gaat over hoeveel vet je draagt, maar ook over hoe goed je vetcellen functioneren. Het team uit Toulouse, onder leiding van Dominique Langin, wilde begrijpen waarom het verliezen van HSL ervoor zorgde dat vetweefsel afbrak in plaats van opbouwde. Wat ze vonden veranderde het wetenschappelijke beeld van vetmetabolisme.
Het onderzoeksteam ontdekte HSL op een onverwachte plek: de kern, het controlecentrum van de cel waar DNA wordt opgeslagen en genen worden gereguleerd. "In de kern van adipocyten kan HSL zich associëren met veel andere eiwitten en deelnemen aan een programma dat een optimale hoeveelheid vetweefsel handhaaft en adipocyten 'gezond' houdt," legde co-auteur Jérémy Dufau uit. Nucleaire HSL lijkt te helpen bij het reguleren van mitochondriale activiteit en de extracellulaire matrix, die beide in verband worden gebracht met obesitas, ontstekingen en metabole ziekten wanneer ze niet goed functioneren.
HSL gedraagt zich anders afhankelijk van zijn locatie. Op lipidedruppels fungeert het als een enzym dat opgeslagen vet vrijgeeft tijdens vasten of inspanning. In de kern werkt het meer als een regulator die gezond vetweefsel in stand houdt. De hoeveelheid nucleaire HSL verandert met de metabole toestand: tijdens vasten duwt adrenaline HSL uit de kern om vetreserves te mobiliseren, terwijl obese muizen die een vetrijk dieet kregen verhoogde nucleaire HSL-niveaus vertoonden. De beweging van het eiwit lijkt te worden gecontroleerd door signaalroutes waarbij TGF-β en SMAD3 betrokken zijn, moleculen waarvan al bekend is dat ze ontstekingen en metabole ziekten beïnvloeden. Bewijs suggereert ook dat nucleaire HSL interageert met eiwitten die betrokken zijn bij genexpressie en RNA-verwerking, waardoor het de functie van vetcellen op genetisch niveau direct beïnvloedt.
De bevindingen verklaren waarom volledig HSL-tekort lipodystrofie veroorzaakt in plaats van obesitas: zonder HSL in de kern verliezen vetcellen hun vermogen om gezond te blijven. "HSL is sinds de jaren 1960 bekend als een vetmobiliserend enzym. Maar we weten nu dat het ook een essentiële rol speelt in de kern van adipocyten, waar het helpt gezond vetweefsel te behouden," zei Langin. De ontdekking kan onderzoekers helpen begrijpen waarom sommige obesitasbehandelingen slagen en andere falen, aangezien veel huidige therapieën zich richten op het verminderen van vetmassa zonder de gezonde functie van vetweefsel te behouden.
Nu obesitascijfers wereldwijd blijven stijgen - met miljarden mensen die nu overgewicht of obesitas hebben, wat het risico op diabetes, hartziekten, beroertes, slaapapneu en sommige kankers verhoogt - hopen onderzoekers