Jahrzehntelang dachten Wissenschaftler, sie hätten die hormonsensitive Lipase (HSL) durchschaut. Bekannt als der Notfall-Brennstoffschalter des Körpers, glaubte man, HSL würde auf Fetttröpfchen in Fettzellen sitzen und Triglyceride abbauen, wenn die Energie knapp wird. Doch Forscher des Instituts für Herz-Kreislauf- und Stoffwechselkrankheiten (I2MC) der Universität Toulouse haben entdeckt, dass HSL tief im Zellkern derselben Zellen einer Nebentätigkeit nachgeht, wo sie hilft, die genetische Aktivität zu regulieren und gesundes Fettgewebe zu erhalten. Die im Fachblatt Cell Metabolism veröffentlichten Ergebnisse lösen ein langjähriges Rätsel der Adipositasforschung und eröffnen neue Wege zum Verständnis von Diabetes, Herzkrankheiten und anderen Stoffwechselstörungen.

Fettzellen, auch Adipozyten genannt, werden oft als passive Speicherbehälter für überschüssige Kalorien abgetan. In Wirklichkeit sind sie hochaktive Zellen, die das gesamte Energiesystem des Körpers regulieren. In Adipozyten wird Fett in Lipidtropfen gespeichert, und wenn der Körper Brennstoff benötigt, lösen Hormone wie Adrenalin die HSL aus, um Triglyceride in Fettsäuren zu spalten. Wissenschaftler gingen lange davon aus, dass das Entfernen von HSL den Fettabbau verhindert und zu Fettleibigkeit führt. Stattdessen zeigten Studien an Mäusen und Menschen mit HSL-Genmutationen das Gegenteil: Sie entwickelten Lipodystrophie, eine seltene Erkrankung, bei der der Körper gesundes Fettgewebe verliert. Dieser Widerspruch gab den Forschern jahrelang Rätsel auf.

Obwohl Fettleibigkeit und Lipodystrophie wie Gegensätze erscheinen, verursachen sie viele der gleichen gesundheitlichen Komplikationen: Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes, Fettleber, Entzündungen und Herz-Kreislauf-Probleme. Diese Überschneidung deutete darauf hin, dass es bei gesundem Fettgewebe nicht nur darum geht, wie viel Fett man mit sich herumträgt, sondern auch, wie gut die Fettzellen funktionieren. Das Team aus Toulouse unter der Leitung von Dominique Langin wollte verstehen, warum der Verlust von HSL dazu führt, dass Fettgewebe abgebaut statt aufgebaut wird. Was sie fanden, veränderte das wissenschaftliche Bild des Fettstoffwechsels.

Das Forschungsteam entdeckte HSL an einem unerwarteten Ort: im Zellkern, dem Kontrollzentrum der Zelle, wo DNA gespeichert und Gene reguliert werden. „Im Zellkern von Adipozyten kann sich HSL mit vielen anderen Proteinen verbinden und an einem Programm teilnehmen, das eine optimale Menge an Fettgewebe aufrechterhält und die Adipozyten ‚gesund‘ hält“, erklärte Co-Autor Jérémy Dufau. Die nukleäre HSL scheint die mitochondriale Aktivität und die extrazelluläre Matrix zu regulieren, die beide mit Fettleibigkeit, Entzündungen und Stoffwechselkrankheiten in Verbindung gebracht werden, wenn sie nicht richtig funktionieren.

HSL verhält sich je nach Standort unterschiedlich. Auf Lipidtropfen fungiert sie als Enzym, das während des Fastens oder bei Bewegung gespeichertes Fett freisetzt. Im Zellkern wirkt sie eher wie ein Regulator, der gesundes Fettgewebe erhält. Die Menge der nukleären HSL ändert sich mit dem Stoffwechselzustand: Während des Fastens drückt Adrenalin die HSL aus dem Zellkern, um Fettreserven zu mobilisieren, während fettleibige Mäuse, die eine fettreiche Diät erhielten, erhöhte nukleäre HSL-Werte aufwiesen. Die Bewegung des Proteins scheint durch Signalwege kontrolliert zu werden, an denen TGF-β und SMAD3 beteiligt sind, Moleküle, die bereits für ihren Einfluss auf Entzündungen und Stoffwechselkrankheiten bekannt sind. Hinweise deuten auch darauf hin, dass die nukleäre HSL mit Proteinen interagiert, die an der Genexpression und RNA-Verarbeitung beteiligt sind, und so die Funktion der Fettzellen auf genetischer Ebene direkt beeinflusst.

Die Ergebnisse erklären, warum ein vollständiger HSL-Mangel Lipodystrophie und nicht Fettleibigkeit verursacht: Ohne HSL im Zellkern verlieren die Fettzellen ihre Fähigkeit, gesund zu bleiben. „HSL ist seit den 1960er Jahren als fettmobilisierendes Enzym bekannt. Aber wir wissen jetzt, dass es auch eine wesentliche Rolle im Zellkern von Adipozyten spielt, wo es hilft, gesundes Fettgewebe zu erhalten“, sagte Langin. Die Entdeckung könnte Forschern helfen zu verstehen, warum manche Adipositas-Behandlungen erfolgreich sind und andere scheitern, da viele aktuelle Therapien darauf abzielen, die Fettmasse zu reduzieren, ohne die gesunde Funktion des Fettgewebes zu erhalten.

Da die Fettleibigkeitsraten weltweit weiter steigen – Milliarden sind inzwischen übergewichtig oder fettleibig, was das Risiko für Diabetes, Herzkrankheiten, Schlaganfall, Schlafapnoe und einige Krebsarten erhöht – hoffen die Forscher