Durante décadas, los científicos creían que tenían resuelto el misterio de la lipasa sensible a hormonas (HSL). Conocida como el interruptor de combustible de emergencia del cuerpo, se pensaba que la HSL se encontraba en las gotas de grasa dentro de las células adiposas, descomponiendo triglicéridos cuando la energía escaseaba. Pero investigadores del Instituto de Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas (I2MC) de la Universidad de Toulouse han descubierto que la HSL ha estado haciendo un doble turno en lo profundo del núcleo de esas mismas células, donde ayuda a regular la actividad genética y mantener el tejido graso saludable. Los hallazgos, publicados en Cell Metabolism, resuelven un misterio de larga data en la investigación de la obesidad y abren nuevas direcciones para comprender la diabetes, las enfermedades cardíacas y otros trastornos metabólicos.

Las células grasas, o adipocitos, a menudo son descartadas como contenedores de almacenamiento pasivo para el exceso de calorías. En realidad, son células altamente activas que ayudan a regular todo el sistema energético del cuerpo. Dentro de los adipocitos, la grasa se almacena en gotas lipídicas, y cuando el cuerpo necesita combustible, hormonas como la adrenalina activan la HSL para descomponer los triglicéridos en ácidos grasos. Los científicos asumieron durante mucho tiempo que eliminar la HSL evitaría la descomposición de la grasa y conduciría a la obesidad. En cambio, los estudios tanto en ratones como en humanos con mutaciones en el gen de la HSL mostraron lo contrario: desarrollaban lipodistrofia, una condición rara en la que el cuerpo pierde tejido graso saludable. Esa contradicción desconcertó a los investigadores durante años.

Aunque la obesidad y la lipodistrofia parecen opuestas, producen muchas de las mismas complicaciones de salud: resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, hígado graso, inflamación y problemas cardiovasculares. Esta superposición sugirió que el tejido graso saludable no se trata solo de cuánta grasa llevas, sino de qué tan bien funcionan tus células grasas. El equipo de Toulouse, liderado por Dominique Langin, quería entender por qué perder la HSL causaba que el tejido graso se descompusiera en lugar de acumularse. Lo que encontraron cambió la imagen científica del metabolismo de las grasas.

El equipo de investigación descubrió la HSL en un lugar inesperado: el núcleo, el centro de control de la célula donde se almacena el ADN y se regulan los genes. "En el núcleo de los adipocitos, la HSL es capaz de asociarse con muchas otras proteínas y participar en un programa que mantiene una cantidad óptima de tejido adiposo y mantiene 'saludables' a los adipocitos", explicó el coautor Jérémy Dufau. La HSL nuclear parece ayudar a regular la actividad mitocondrial y la matriz extracelular, ambas vinculadas a la obesidad, la inflamación y las enfermedades metabólicas cuando funcionan mal.

La HSL se comporta de manera diferente según su ubicación. En las gotas lipídicas, actúa como una enzima que libera grasa almacenada durante el ayuno o el ejercicio. En el núcleo, funciona más como un regulador que mantiene el tejido adiposo saludable. La cantidad de HSL nuclear cambia con el estado metabólico: durante el ayuno, la adrenalina empuja a la HSL fuera del núcleo para movilizar las reservas de grasa, mientras que los ratones obesos alimentados con una dieta alta en grasas mostraron niveles aumentados de HSL nuclear. El movimiento de la proteína parece controlado por vías de señalización que involucran TGF-β y SMAD3, moléculas ya conocidas por influir en la inflamación y las enfermedades metabólicas. La evidencia también sugiere que la HSL nuclear interactúa con proteínas involucradas en la expresión génica y el procesamiento del ARN, influyendo directamente en la función de las células grasas a nivel genético.

Los hallazgos explican por qué la deficiencia completa de HSL causa lipodistrofia en lugar de obesidad: sin HSL en el núcleo, las células grasas pierden su capacidad de mantenerse saludables. "La HSL se conoce desde los años 60 como una enzima movilizadora de grasas. Pero ahora sabemos que también juega un papel esencial en el núcleo de los adipocitos, donde ayuda a mantener el tejido adiposo saludable", dijo Langin. El descubrimiento puede ayudar a los investigadores a entender por qué algunos tratamientos para la obesidad tienen éxito mientras que otros fallan, ya que muchas terapias actuales se centran en reducir la masa grasa sin preservar la función saludable del tejido graso.

A medida que las tasas de obesidad continúan aumentando en todo el mundo, con miles de millones ahora con sobrepeso u obesidad, aumentando los riesgos de diabetes, enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, apnea del sueño y algunos cánceres, los investigadores esperan