何十年もの間、科学者たちはホルモン感受性リパーゼ（HSL）を理解したつもりでいた。体の緊急燃料スイッチとして知られるHSLは、脂肪細胞内の脂肪滴に付着し、エネルギーが不足するとトリグリセリドを分解すると考えられていた。しかし、トゥールーズ大学の心血管・代謝疾患研究所（I2MC）の研究者たちは、HSLが同じ細胞の核の奥深くで副業をしており、遺伝子活性の調節や健康な脂肪組織の維持を助けていることを発見した。この発見は、肥満研究における長年の謎を解き、糖尿病、心臓病、その他の代謝障害の理解に新たな道を開くものだ。
脂肪細胞（アディポサイト）は、余分なカロリーの受動的な貯蔵庫として軽視されがちだ。実際には、それらは非常に活発な細胞であり、体全体のエネルギーシステムの調節を助けている。脂肪細胞内では、脂肪は脂質滴に貯蔵され、体が燃料を必要とするとき、アドレナリンなどのホルモンがHSLを刺激してトリグリセリドを脂肪酸に分解する。科学者たちは長い間、HSLを除去すれば脂肪分解が妨げられ肥満になると考えていた。ところが、HSL遺伝子変異を持つマウスとヒトの研究では逆の結果が示された：彼らは脂肪萎縮症（リポジストロフィー）を発症した。これは健康な脂肪組織が失われる稀な疾患だ。この矛盾は長年研究者を悩ませてきた。
肥満と脂肪萎縮症は正反対のように見えるが、多くの同じ健康合併症を引き起こす：インスリン抵抗性、2型糖尿病、脂肪肝、炎症、心血管疾患などだ。この重複は、健康な脂肪組織が単に脂肪の量だけでなく、脂肪細胞の機能の良し悪しにも依存することを示唆していた。トゥールーズのチームは、ドミニク・ランジャン率いる研究で、HSLの欠如がなぜ脂肪組織の蓄積ではなく崩壊を引き起こすのかを理解しようとした。彼らが見つけたものは、脂肪代謝の科学的イメージを変えた。
研究チームはHSLを予期せぬ場所で発見した：核、つまりDNAが保存され遺伝子が調節される細胞の制御センターだ。「脂肪細胞の核において、HSLは多くの他のタンパク質と結合し、最適な量の脂肪組織を維持し脂肪細胞を『健康』に保つプログラムに参加できる」と共著者のジェレミー・デュフォーは説明する。核内HSLは、ミトコンドリア活性と細胞外マトリックスの調節を助けているようだ。これらは両方とも、機能不全になると肥満、炎症、代謝疾患に関連する。
HSLはその位置によって異なる振る舞いをする。脂質滴では、断食や運動中に貯蔵脂肪を放出する酵素として作用する。核内では、健康な脂肪組織を維持する調節因子のように働く。核内HSLの量は代謝状態によって変化する：断食中は、アドレナリンがHSLを核から押し出して脂肪貯蔵を動員する一方、高脂肪食を与えた肥満マウスでは核内HSLレベルが上昇した。このタンパク質の移動は、TGF-βとSMAD3を含むシグナル伝達経路によって制御されているようだ。これらの分子はすでに炎症と代謝疾患に影響を与えることが知られている。証拠はまた、核内HSLが遺伝子発現とRNAプロセシングに関与するタンパク質と相互作用し、遺伝子レベルで脂肪細胞機能に直接影響を与えることを示唆している。
この発見は、HSLの完全欠損が肥満ではなく脂肪萎縮症を引き起こす理由を説明する：核内にHSLがないと、脂肪細胞は健康を維持する能力を失う。「HSLは1960年代から脂肪動員酵素として知られていました。しかし今では、脂肪細胞の核内でも重要な役割を果たし、健康な脂肪組織の維持を助けていることがわかりました」とランジャンは述べた。この発見は、なぜ一部の肥満治療が成功し他が失敗するのかを研究者が理解する助けになるかもしれない。なぜなら、多くの現在の治療法は、健康な脂肪組織機能を維持せずに脂肪量を減らすことに焦点を当てているからだ。
肥満率が世界中で上昇し続ける中（現在数十億人が過体重または肥満であり、糖尿病、心臓病、脳卒中、睡眠時無呼吸、一部のがんのリスクが増加している）、研究者たちは期待を寄せている。