Pendant des décennies, les scientifiques pensaient avoir compris la lipase hormono-sensible (HSL). Connue comme l'interrupteur d'urgence énergétique du corps, on croyait que la HSL se trouvait sur les gouttelettes lipidiques à l'intérieur des cellules graisseuses, décomposant les triglycérides lorsque l'énergie venait à manquer. Mais des chercheurs de l'Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC) de l'Université de Toulouse ont découvert que la HSL faisait du travail au noir au plus profond du noyau de ces mêmes cellules, où elle aide à réguler l'activité génétique et à maintenir un tissu adipeux sain. Les résultats, publiés dans Cell Metabolism, résolvent un mystère de longue date dans la recherche sur l'obésité et ouvrent de nouvelles voies pour comprendre le diabète, les maladies cardiaques et d'autres troubles métaboliques.

Les cellules graisseuses, ou adipocytes, sont souvent considérées comme de simples réservoirs passifs de calories excédentaires. En réalité, ce sont des cellules très actives qui aident à réguler l'ensemble du système énergétique du corps. À l'intérieur des adipocytes, la graisse est stockée dans des gouttelettes lipidiques, et lorsque le corps a besoin de carburant, des hormones comme l'adrénaline déclenchent la HSL pour décomposer les triglycérides en acides gras. Les scientifiques ont longtemps supposé que la suppression de la HSL empêcherait la dégradation des graisses et mènerait à l'obésité. Au lieu de cela, des études chez des souris et des humains porteurs de mutations du gène HSL ont montré l'inverse : ils développaient une lipodystrophie, une maladie rare dans laquelle le corps perd du tissu adipeux sain. Cette contradiction a intrigué les chercheurs pendant des années.

Bien que l'obésité et la lipodystrophie semblent opposées, elles produisent bon nombre des mêmes complications de santé : résistance à l'insuline, diabète de type 2, stéatose hépatique, inflammation et problèmes cardiovasculaires. Ce chevauchement suggère que le tissu adipeux sain ne dépend pas seulement de la quantité de graisse que vous portez, mais aussi du bon fonctionnement de vos cellules graisseuses. L'équipe toulousaine, dirigée par Dominique Langin, a voulu comprendre pourquoi la perte de HSL entraînait la dégradation du tissu adipeux plutôt que son accumulation. Ce qu'ils ont découvert a changé la vision scientifique du métabolisme des graisses.

L'équipe de recherche a découvert la HSL dans un endroit inattendu : le noyau, le centre de contrôle de la cellule où l'ADN est stocké et les gènes sont régulés. « Dans le noyau des adipocytes, la HSL est capable de s'associer à de nombreuses autres protéines et de participer à un programme qui maintient une quantité optimale de tissu adipeux et garde les adipocytes en bonne santé », a expliqué le co-auteur Jérémy Dufau. La HSL nucléaire semble aider à réguler l'activité mitochondriale et la matrice extracellulaire, deux éléments liés à l'obésité, à l'inflammation et aux maladies métaboliques lorsqu'ils dysfonctionnent.

La HSL se comporte différemment selon son emplacement. Sur les gouttelettes lipidiques, elle agit comme une enzyme libérant les graisses stockées pendant le jeûne ou l'exercice. Dans le noyau, elle fonctionne davantage comme un régulateur maintenant un tissu adipeux sain. La quantité de HSL nucléaire change avec l'état métabolique : pendant le jeûne, l'adrénaline pousse la HSL hors du noyau pour mobiliser les réserves de graisse, tandis que les souris obèses nourries avec un régime riche en graisses présentaient des niveaux accrus de HSL nucléaire. Le mouvement de la protéine semble contrôlé par des voies de signalisation impliquant TGF-β et SMAD3, des molécules déjà connues pour influencer l'inflammation et les maladies métaboliques. Des preuves suggèrent également que la HSL nucléaire interagit avec des protéines impliquées dans l'expression génique et le traitement de l'ARN, influençant directement la fonction des cellules graisseuses au niveau génétique.

Ces résultats expliquent pourquoi une déficience complète en HSL provoque une lipodystrophie plutôt qu'une obésité : sans HSL dans le noyau, les cellules graisseuses perdent leur capacité à rester en bonne santé. « La HSL est connue depuis les années 1960 comme une enzyme de mobilisation des graisses. Mais nous savons maintenant qu'elle joue également un rôle essentiel dans le noyau des adipocytes, où elle aide à maintenir un tissu adipeux sain », a déclaré Langin. Cette découverte pourrait aider les chercheurs à comprendre pourquoi certains traitements contre l'obésité réussissent tandis que d'autres échouent, car de nombreuses thérapies actuelles se concentrent sur la réduction de la masse grasse sans préserver la fonction du tissu adipeux sain.

Alors que les taux d'obésité continuent d'augmenter dans le monde - avec des milliards de personnes maintenant en surpoids ou obèses, augmentant les risques de diabète, de maladies cardiaques, d'accidents vasculaires cérébraux, d'apnée du sommeil et de certains cancers - les chercheurs espèrent