Per decenni, gli scienziati pensavano di aver capito tutto sulla lipasi ormono-sensibile (HSL). Conosciuta come l'interruttore di emergenza del carburante del corpo, si credeva che l'HSL si trovasse sulle goccioline di grasso all'interno delle cellule adipose, scomponendo i trigliceridi quando l'energia scarseggiava. Ma i ricercatori dell'Istituto di Malattie Cardiovascolari e Metaboliche (I2MC) dell'Università di Tolosa hanno scoperto che l'HSL ha fatto il doppio lavoro in profondità nel nucleo di quelle stesse cellule, dove aiuta a regolare l'attività genetica e mantenere tessuto adiposo sano. I risultati, pubblicati su Cell Metabolism, risolvono un mistero di lunga data nella ricerca sull'obesità e aprono nuove direzioni per comprendere il diabete, le malattie cardiache e altri disturbi metabolici.

Le cellule adipose, o adipociti, sono spesso liquidate come contenitori passivi per le calorie in eccesso. In realtà, sono cellule altamente attive che aiutano a regolare l'intero sistema energetico del corpo. All'interno degli adipociti, il grasso è immagazzinato in goccioline lipidiche, e quando il corpo ha bisogno di carburante, ormoni come l'adrenalina attivano l'HSL per scomporre i trigliceridi in acidi grassi. Gli scienziati hanno a lungo ipotizzato che rimuovere l'HSL avrebbe impedito la scomposizione dei grassi e portato all'obesità. Invece, studi sia su topi che su persone con mutazioni del gene HSL hanno mostrato il contrario: hanno sviluppato lipodistrofia, una rara condizione in cui il corpo perde tessuto adiposo sano. Quella contraddizione ha sconcertato i ricercatori per anni.

Sebbene obesità e lipodistrofia sembrino opposte, producono molte delle stesse complicazioni per la salute: resistenza all'insulina, diabete di tipo 2, fegato grasso, infiammazione e problemi cardiovascolari. Questa sovrapposizione suggeriva che il tessuto adiposo sano non riguarda solo quanto grasso si ha, ma quanto bene funzionano le cellule adipose. Il team di Tolosa, guidato da Dominique Langin, voleva capire perché perdere l'HSL causava la rottura del tessuto adiposo invece del suo accumulo. Quello che hanno trovato ha cambiato il quadro scientifico del metabolismo dei grassi.

Il team di ricerca ha scoperto l'HSL in un luogo inaspettato: il nucleo, il centro di controllo della cellula dove il DNA è immagazzinato e i geni sono regolati. "Nel nucleo degli adipociti, l'HSL è in grado di associarsi a molte altre proteine e prendere parte a un programma che mantiene una quantità ottimale di tessuto adiposo e mantiene gli adipociti 'sani'", ha spiegato il co-autore Jérémy Dufau. L'HSL nucleare sembra aiutare a regolare l'attività mitocondriale e la matrice extracellulare, entrambi collegati a obesità, infiammazione e malattie metaboliche quando malfunzionano.

L'HSL si comporta diversamente a seconda della sua posizione. Sulle goccioline lipidiche, agisce come un enzima che rilascia grasso immagazzinato durante il digiuno o l'esercizio fisico. Nel nucleo, funziona più come un regolatore che mantiene tessuto adiposo sano. La quantità di HSL nucleare cambia con lo stato metabolico: durante il digiuno, l'adrenalina spinge l'HSL fuori dal nucleo per mobilitare le riserve di grasso, mentre topi obesi alimentati con una dieta ricca di grassi hanno mostrato livelli aumentati di HSL nucleare. Il movimento della proteina sembra controllato da vie di segnalazione che coinvolgono TGF-β e SMAD3, molecole già note per influenzare infiammazione e malattie metaboliche. Le prove suggeriscono anche che l'HSL nucleare interagisce con proteine coinvolte nell'espressione genica e nell'elaborazione dell'RNA, influenzando direttamente la funzione delle cellule adipose a livello genetico.

I risultati spiegano perché la carenza completa di HSL causa lipodistrofia invece di obesità: senza l'HSL nel nucleo, le cellule adipose perdono la capacità di rimanere sane. "L'HSL è nota dagli anni '60 come enzima che mobilita i grassi. Ma ora sappiamo che svolge anche un ruolo essenziale nel nucleo degli adipociti, dove aiuta a mantenere tessuto adiposo sano", ha detto Langin. La scoperta potrebbe aiutare i ricercatori a capire perché alcuni trattamenti per l'obesità hanno successo mentre altri falliscono, poiché molte terapie attuali si concentrano sulla riduzione della massa grassa senza preservare la funzione sana del tessuto adiposo.

Con i tassi di obesità in continuo aumento in tutto il mondo - con miliardi di persone ora in sovrappeso o obese, aumentando i rischi di diabete, malattie cardiache, ictus, apnea notturna e alcuni tumori - i ricercatori sperano