Meer dan een eeuw lang dienden Gregor Mendels erwtenexperimenten als de heilige tekst van de genetica - een keurig verhaal over dominante en recessieve allelen die als familie-erfstukken worden doorgegeven. Maar het blijkt dat DNA niet het enige is wat ouders kunnen nalaten. Een nieuwe, federaal gefinancierde studie bij muizen onthult dat epigenetische kenmerken - chemische modificaties die de genfunctie aanpassen zonder de onderliggende code te veranderen - Mendels klassieke regels kunnen breken. Ongeveer 7% van de onderzochte epigenetische overervingspatronen gedroeg zich niet zoals verwacht, en het team zag zelfs zeldzame overervingsverschijnselen die eerder alleen bij planten en vliegen waren waargenomen.

"Niet-Mendeliaanse patronen van epigenetische overerving kunnen een snellere manier zijn om diverse of nieuwe eigenschappen te verwerven dan veranderingen in de genomische sequentie zelf, vooral als reactie op omgevingsdruk," zei Andrew Feinberg, M.D., een Bloomberg Distinguished Professor aan de Johns Hopkins University en medeleider van het onderzoek met collega's van Texas A&M University. De bevindingen, gepubliceerd op 20 mei in *Nature Genetics* en gesteund door de National Institutes of Health en de National Science Foundation, voegen nieuwe rimpels toe aan het nette plaatje dat Mendel met zijn erwten schetste.

Mendels wetten beschrijven hoe allelen - verschillende versies van genen - worden overgeërfd, waarbij dominante eigenschappen tot uiting komen en recessieve zich verbergen tot ze een passende partner krijgen. Maar wetenschappers wisten al dat er uitzonderingen bestonden, zoals genomische imprinting, waarbij of een allel actief is afhangt van welke ouder het komt. De nieuwe studie ontdekte imprinting bij vijf extra genen en vond dat niet-Mendeliaanse epigenetische overerving vaker kan voorkomen dan eerder gedacht. In sommige gevallen konden overgeërfde epigenetische patronen niet worden teruggevoerd op een van beide ouders - epigenetische geesten, als u wilt.

Om deze effecten te volgen, analyseerden onderzoekers DNA-methylatie - een veelvoorkomende epigenetische modificatie waarbij koolstof-en-waterstof chemische groepen zich hechten aan genpromotorregio's - in weefselmonsters van drie generaties muizen (26 in de eerste, 34 in de tweede, 19 in de derde). Ze volgden zowel genetische sequenties als 12 bekende patronen van overgeërfde methylatie, met behulp van lange-lezen DNA-sequencing om een duidelijker beeld te krijgen van allelverschillen en verre methylatieplaatsen.

Over niet-geslachtschromosomen heen identificeerde het team 522 gevallen - ongeveer 7% van de onderzochte patronen - die de Mendeliaanse verwachtingen trotseerden. Hieronder waren 54 "opkomende" overervingsgebeurtenissen die bij geen van beide ouders aanwezig waren. In een opvallend voorbeeld produceerden twee muizen zonder methylatie op een specifiek allel nakomelingen waarbij beide kopieën van dat allel methylatie droegen. "De methylatie leek uit het niets te verschijnen," zei Feinberg. De studie vond ook het eerste bewijs van paramutatie bij een zoogdier: in een gen genaamd Capn11, dat een sleutelrol speelt in de spermacelontwikkeling, veroorzaakte methylatie op het ene allel methylatie op het andere. "Het is bijna alsof de methylatie wordt overgedragen naar een ander allel," legde Feinberg uit. De paramutatie vond plaats in een regio die gekoppeld is aan een repetitief genetisch element waarvan bekend is dat het wordt beïnvloed door omgevingsfactoren zoals dieet, stress en trauma.

"Dit werk kan wetenschappers overtuigen om vaker zowel genomica als epigenomica te integreren voor een volledig begrip van hoe eigenschappen die ziekte en gezonde toestanden veroorzaken worden overgeërfd," zei co-auteur Kasper Hansen, Ph.D., hoogleraar biostatistiek aan de Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. Het team is nu van plan om naar vergelijkbare patronen in menselijke genomische gegevens te zoeken, wat klinisch genetici kan helpen bij het begrijpen van erfelijke ziekten en hoe omgevingsinvloeden door generaties heen rimpelen.