一个多世纪以来，格雷戈尔·孟德尔的豌豆实验一直是遗传学的圣典——一个关于显性和隐性等位基因像传家宝一样传递的整洁故事。但事实证明，DNA并不是父母唯一能遗传的东西。一项由联邦资助的小鼠研究揭示，表观遗传标记——在不改变底层代码的情况下调整基因功能的化学修饰——可以打破孟德尔的经典规则。约7%被检查的表观遗传模式表现异常，研究团队甚至发现了此前仅在植物和果蝇中见过的罕见遗传现象。
“非孟德尔式的表观遗传继承可能比基因组序列本身的改变更快地获得多样化的新性状，尤其是在应对环境压力时，”约翰霍普金斯大学彭博杰出教授安德鲁·范伯格医学博士说，他与德克萨斯A&M大学的同事共同领导了这项研究。该发现于5月20日发表在《自然遗传学》上，并得到美国国立卫生研究院和国家科学基金会的支持，为孟德尔用豌豆描绘的整洁画面增添了新的皱纹。
孟德尔定律描述了等位基因——基因的不同版本——如何遗传，显性基因表达性状，隐性基因则隐藏起来直到遇到匹配的伙伴。但科学家们早已知道存在例外，比如基因组印记，即等位基因是否活跃取决于它来自哪个亲本。新研究在另外五个基因中发现了印记，并发现非孟德尔式表观遗传可能比以前认为的更常见。在某些情况下，遗传的表观遗传模式无法追溯到任一亲本——可以说是表观遗传幽灵。
为了追踪这些效应，研究人员分析了三代小鼠（第一代26只，第二代34只，第三代19只）组织样本中的DNA甲基化——一种常见的表观遗传修饰，其中碳氢化学基团附着在基因启动子区域。他们监测了基因序列和12种已知的遗传甲基化模式，使用长读长DNA测序来更清晰地了解等位基因差异和远距离甲基化位点。
在非性染色体中，研究团队确定了522个案例——约占检查模式的7%——违背了孟德尔预期。其中包括54个“涌现”遗传事件，在双亲中均不存在。在一个引人注目的例子中，两个缺乏特定等位基因甲基化的小鼠产生的后代中，该等位基因的两个拷贝都带有甲基化。“甲基化似乎凭空出现，”范伯格说。该研究还首次在哺乳动物中发现了副突变：在一个名为Capn11的基因中，该基因在精子发育中起关键作用，一个等位基因上的甲基化触发了另一个等位基因上的甲基化。“这几乎就像甲基化被转移到了另一个等位基因上，”范伯格解释道。副突变发生在一个与重复遗传元件相关的区域，已知该元件受饮食、压力和创伤等环境因素影响。
“这项工作可能会说服科学家更频繁地整合基因组学和表观基因组学，以全面理解产生疾病和健康状态的性状是如何遗传的，”合著者、约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院生物统计学教授卡斯珀·汉森博士说。研究团队现在计划在人类基因组数据中寻找类似模式，这可能有助于临床遗传学家理解遗传疾病以及环境影响如何在代际间传播。