I över ett sekel har Gregor Mendels ärtplantexperiment fungerat som genetikens heliga text - en prydlig historia om dominanta och recessiva alleler som förs vidare som familjearv. Men det visar sig att DNA inte är det enda föräldrar kan testamentera. En ny federalt finansierad studie på möss avslöjar att epigenetiska markörer - kemiska modifieringar som justerar genfunktion utan att ändra den underliggande koden - kan bryta mot Mendels klassiska regler. Cirka 7% av de undersökta epigenetiska arvsmönstren betedde sig inte som förväntat, och teamet såg till och med sällsynta arvsfenomen som tidigare bara setts hos växter och flugor.

"Icke-mendelska mönster för nedärvning av epigenetik kan vara ett snabbare sätt att förvärva olika eller nya egenskaper än förändringar i den genomiska sekvensen i sig, särskilt som svar på miljöpåtryckningar," sade Andrew Feinberg, M.D., en Bloomberg Distinguished Professor vid Johns Hopkins University och medledare för forskningen tillsammans med kollegor vid Texas A&M University. Resultaten, publicerade den 20 maj i *Nature Genetics* och finansierade av National Institutes of Health och National Science Foundation, lägger till nya rynkor i den prydliga bild Mendel målade med sina ärtor.

Mendels lagar beskriver hur alleler - olika versioner av gener - ärvs, där dominanta uttrycker egenskaper och recessiva gömmer sig tills de får en matchande partner. Men forskare visste redan att undantag fanns, som genomisk imprinting, där huruvida en allel är aktiv beror på vilken förälder den kommer från. Den nya studien upptäckte imprinting i ytterligare fem gener och fann att icke-mendelsk epigenetisk nedärvning kan vara vanligare än man tidigare trott. I vissa fall kunde nedärvda epigenetiska mönster inte spåras till någon av föräldrarna - epigenetiska spöken, om man så vill.

För att spåra dessa effekter analyserade forskarna DNA-metylering - en vanlig epigenetisk modifiering där kol- och vätekemiska grupper fäster vid genpromotorregioner - i vävnadsprover från tre generationer möss (26 i den första, 34 i den andra, 19 i den tredje). De övervakade både genetiska sekvenser och 12 kända mönster av nedärvd metylering, med hjälp av långläst DNA-sekvensering för att få en tydligare bild av allelskillnader och avlägsna metyleringsställen.

Över icke-könskromosomer identifierade teamet 522 fall - cirka 7% av de undersökta mönstren - som trotsade mendelska förväntningar. Bland dessa fanns 54 "framväxande" arvshändelser som saknades hos båda föräldrarna. I ett slående exempel producerade två möss som saknade metylering på en specifik allel avkomma där båda kopiorna av den allelen bar metylering. "Metyleringen verkade dyka upp från ingenstans," sade Feinberg. Studien fann också det första beviset på paramutation hos ett däggdjur: i en gen som kallas Capn11, som spelar en nyckelroll i spermieutveckling, utlöste metylering på en allel metylering på en annan. "Det är nästan som om metyleringen överförs till en annan allel," förklarade Feinberg. Paramutationen inträffade i en region kopplad till ett repetitivt genetiskt element som är känt för att påverkas av miljöfaktorer som kost, stress och trauma.

"Detta arbete kan övertyga forskare att oftare integrera både genomik och epigenomik för en fullständig förståelse av hur egenskaper som producerar sjukdom och hälsotillstånd ärvs," sade medförfattaren Kasper Hansen, Ph.D., professor i biostatistik vid Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. Teamet planerar nu att leta efter liknande mönster i mänskliga genomdata, vilket skulle kunna hjälpa kliniska genetiker att förstå ärftliga sjukdomar och hur miljöpåverkan ekar över generationer.