Seit über einem Jahrhundert dienen Gregor Mendels Erbsenexperimente als die heilige Schrift der Genetik – eine saubere Geschichte von dominanten und rezessiven Allelen, die wie Familienerbstücke weitergegeben werden. Aber wie sich herausstellt, ist DNA nicht das Einzige, was Eltern vererben können. Eine neue staatlich finanzierte Studie an Mäusen zeigt, dass epigenetische Markierungen – chemische Modifikationen, die die Genfunktion verändern, ohne den zugrunde liegenden Code zu ändern – Mendels klassische Regeln brechen können. Etwa 7 % der untersuchten epigenetischen Vererbungsmuster verhielten sich nicht wie erwartet, und das Team entdeckte sogar seltene Vererbungsphänomene, die zuvor nur bei Pflanzen und Fliegen beobachtet wurden.
„Nicht-mendelsche Muster der Vererbung von Epigenetik könnten ein schnellerer Weg sein, um vielfältige oder neue Merkmale zu erwerben als Veränderungen in der Genomsequenz selbst, insbesondere als Reaktion auf Umweltbelastungen“, sagte Andrew Feinberg, M.D., Bloomberg Distinguished Professor an der Johns Hopkins University und Co-Leiter der Forschung mit Kollegen der Texas A&M University. Die Ergebnisse, veröffentlicht am 20. Mai in *Nature Genetics* und unterstützt von den National Institutes of Health und der National Science Foundation, fügen dem sauberen Bild, das Mendel mit seinen Erbsen malte, neue Falten hinzu.
Mendels Gesetze beschreiben, wie Allele – verschiedene Versionen von Genen – vererbt werden, wobei dominante Merkmale exprimieren und rezessive sich verstecken, bis sie einen passenden Partner bekommen. Aber Wissenschaftler wussten bereits, dass es Ausnahmen gibt, wie genomische Prägung, bei der die Aktivität eines Allels davon abhängt, von welchem Elternteil es stammt. Die neue Studie entdeckte Prägung in fünf weiteren Genen und fand heraus, dass nicht-mendelsche epigenetische Vererbung möglicherweise häufiger vorkommt als bisher angenommen. In einigen Fällen konnten vererbte epigenetische Muster keinem Elternteil zugeordnet werden – epigenetische Geister sozusagen.
Um diese Effekte zu verfolgen, analysierten die Forscher DNA-Methylierung – eine häufige epigenetische Modifikation, bei der Kohlenstoff-Wasserstoff-Chemiegruppen an Genpromotorregionen anhaften – in Gewebeproben von drei Generationen von Mäusen (26 in der ersten, 34 in der zweiten, 19 in der dritten). Sie überwachten sowohl genetische Sequenzen als auch 12 bekannte Muster vererbter Methylierung und verwendeten Long-Read-DNA-Sequenzierung, um ein klareres Bild von Allelunterschieden und entfernten Methylierungsstellen zu erhalten.
Über nicht-geschlechtsgebundene Chromosomen hinweg identifizierte das Team 522 Fälle – etwa 7 % der untersuchten Muster – die den mendelschen Erwartungen widersprachen. Darunter waren 54 „emergente“ Vererbungsereignisse, die bei beiden Elternteilen fehlten. In einem auffälligen Beispiel produzierten zwei Mäuse, denen die Methylierung auf einem bestimmten Allel fehlte, Nachkommen, bei denen beide Kopien dieses Allels die Methylierung trugen. „Die Methylierung schien aus dem Nichts zu kommen“, sagte Feinberg. Die Studie fand auch den ersten Beweis für Paramutation bei einem Säugetier: In einem Gen namens Capn11, das eine Schlüsselrolle bei der Spermienentwicklung spielt, löste die Methylierung auf einem Allel die Methylierung auf einem anderen aus. „Es ist fast so, als würde die Methylierung auf ein anderes Allel übertragen“, erklärte Feinberg. Die Paramutation trat in einer Region auf, die mit einem repetitiven genetischen Element verbunden ist, von dem bekannt ist, dass es von Umweltfaktoren wie Ernährung, Stress und Trauma beeinflusst wird.
„Diese Arbeit könnte Wissenschaftler davon überzeugen, Genomik und Epigenomik häufiger zu integrieren, um ein vollständiges Verständnis dafür zu erhalten, wie Merkmale, die Krankheiten und gesunde Zustände verursachen, vererbt werden“, sagte Co-Autor Kasper Hansen, Ph.D., Professor für Biostatistik an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. Das Team plant nun, nach ähnlichen Mustern in menschlichen Genomdaten zu suchen, was klinischen Genetikern helfen könnte, Erbkrankheiten zu verstehen und wie Umwelteinflüsse über Generationen hinweg nachwirken.