Durante más de un siglo, los experimentos con guisantes de Gregor Mendel han servido como el texto sagrado de la genética: una historia ordenada de alelos dominantes y recesivos transmitidos como reliquias familiares. Pero resulta que el ADN no es lo único que los padres pueden legar. Un nuevo estudio financiado por el gobierno federal en ratones revela que las marcas epigenéticas —modificaciones químicas que ajustan la función génica sin alterar el código subyacente— pueden romper las reglas clásicas de Mendel. Alrededor del 7% de los patrones de herencia epigenética examinados no se comportaron como se esperaba, y el equipo incluso detectó raros fenómenos de herencia vistos anteriormente solo en plantas y moscas.

"Los patrones no mendelianos de heredar la epigenética podrían ser una forma más rápida de adquirir rasgos diversos o nuevos que las alteraciones en la secuencia genómica misma, especialmente en respuesta a presiones ambientales", dijo Andrew Feinberg, M.D., profesor distinguido Bloomberg en la Universidad Johns Hopkins y colíder de la investigación con colegas de la Universidad Texas A&M. Los hallazgos, publicados el 20 de mayo en *Nature Genetics* y respaldados por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias, añaden nuevas arrugas a la imagen ordenada que Mendel pintó con sus guisantes.

Las leyes de Mendel describen cómo se heredan los alelos —diferentes versiones de genes—, con los dominantes expresando rasgos y los recesivos escondiéndose hasta que encuentran una pareja compatible. Pero los científicos ya sabían que existían excepciones, como la impronta genómica, donde la actividad de un alelo depende del progenitor del que proviene. El nuevo estudio descubrió impronta en cinco genes adicionales y encontró que la herencia epigenética no mendeliana puede ser más común de lo que se pensaba. En algunos casos, los patrones epigenéticos heredados no podían rastrearse hasta ninguno de los padres —fantasmas epigenéticos, por así decirlo.

Para rastrear estos efectos, los investigadores analizaron la metilación del ADN —una modificación epigenética común donde grupos químicos de carbono e hidrógeno se adhieren a regiones promotoras de genes— en muestras de tejido de tres generaciones de ratones (26 en la primera, 34 en la segunda, 19 en la tercera). Monitorearon tanto las secuencias genéticas como 12 patrones conocidos de metilación heredada, utilizando secuenciación de ADN de lectura larga para obtener una imagen más clara de las diferencias alélicas y los sitios de metilación distantes.

En los cromosomas no sexuales, el equipo identificó 522 casos —alrededor del 7% de los patrones examinados— que desafiaban las expectativas mendelianas. Entre estos, hubo 54 eventos de herencia "emergente" ausentes en ambos padres. En un ejemplo sorprendente, dos ratones que carecían de metilación en un alelo específico produjeron descendencia donde ambas copias de ese alelo portaban metilación. "La metilación pareció aparecer de la nada", dijo Feinberg. El estudio también encontró la primera evidencia de paramutación en un mamífero: en un gen llamado Capn11, que juega un papel clave en el desarrollo del esperma, la metilación en un alelo desencadenó metilación en otro. "Es casi como si la metilación se transfiriera a otro alelo", explicó Feinberg. La paramutación ocurrió en una región vinculada a un elemento genético repetitivo que se sabe es influenciado por factores ambientales como la dieta, el estrés y el trauma.

"Este trabajo puede convencer a los científicos de integrar la genómica y la epigenómica más a menudo para una comprensión completa de cómo se heredan los rasgos que producen enfermedades y estados saludables", dijo el coautor Kasper Hansen, Ph.D., profesor de bioestadística en la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins. El equipo ahora planea buscar patrones similares en datos genómicos humanos, lo que podría ayudar a los genetistas clínicos a comprender enfermedades hereditarias y cómo las influencias ambientales se propagan a través de las generaciones.