一世紀以上にわたり、グレゴール・メンデルのエンドウ豆実験は遺伝学の聖典として君臨してきた——優性と劣性の対立遺伝子が家宝のように受け継がれるという、きれいな物語だ。しかし、どうやらDNAだけが親が子に遺せるものではないらしい。新たな連邦政府資金によるマウス研究で、エピジェネティックマーク——遺伝子の機能を微調整する化学修飾で、コード自体は変えない——がメンデルの古典的ルールを破ることが明らかになった。調べたエピジェネティック遺伝パターンの約7%が期待通りに振る舞わず、チームはこれまで植物やハエでしか見られなかった珍しい遺伝現象も発見した。
「エピジェネティクスの非メンデル的遺伝パターンは、ゲノム配列自体の変化よりも、特に環境圧力に応答して、多様な新しい形質を獲得するより速い方法かもしれない」と、ジョンズ・ホプキンス大学のブルームバーグ特別教授で、テキサスA&M大学の同僚と研究を共同主導したアンドリュー・ファインバーグ医学博士は述べた。5月20日に『Nature Genetics』に掲載され、国立衛生研究所と国立科学財団が支援したこの発見は、メンデルがエンドウ豆で描いたきれいな絵に新たな皺を加える。
メンデルの法則は、対立遺伝子——遺伝子の異なるバージョン——がどのように遺伝するかを説明し、優性のものは形質を発現し、劣性のものは適合する相手が現れるまで隠れる。しかし科学者たちはすでに、ゲノム刷り込みのような例外が存在することを知っていた。ゲノム刷り込みでは、対立遺伝子が活性化するかどうかは、どちらの親から来たかに依存する。今回の研究では、さらに5つの遺伝子で刷り込みを発見し、非メンデル的エピジェネティック遺伝がこれまで考えられていたよりも一般的かもしれないことがわかった。場合によっては、遺伝したエピジェネティックパターンが両親のどちらにも由来しない——いわばエピジェネティックな幽霊だ。
これらの効果を追跡するため、研究者らは3世代のマウス（第1世代26匹、第2世代34匹、第3世代19匹）の組織サンプルでDNAメチル化——炭素と水素の化学基が遺伝子プロモーター領域に結合する一般的なエピジェネティック修飾——を分析した。遺伝子配列と12の既知の遺伝性メチル化パターンの両方を監視し、ロングリードDNAシークエンシングを用いて対立遺伝子の違いと離れたメチル化部位をより明確に把握した。
非性染色体全体で、チームはメンデルの期待に反する522のケース——調べたパターンの約7%——を特定した。その中には、両親に存在しない54の「創発的」遺伝事象が含まれていた。印象的な例として、特定の対立遺伝子にメチル化がない2匹のマウスが、その対立遺伝子の両方のコピーにメチル化を持つ子孫を産んだ。「メチル化がどこからともなく現れたように見えた」とファインバーグは述べた。また、哺乳類で初めてのパラミューテーションの証拠も見つかった。精子形成に重要な役割を果たすCapn11遺伝子で、ある対立遺伝子のメチル化が別の対立遺伝子のメチル化を誘発した。「まるでメチル化が別の対立遺伝子に移されるようだ」とファインバーグは説明する。パラミューテーションは、食事、ストレス、トラウマなどの環境要因に影響されることが知られている反復遺伝要素に関連する領域で発生した。
「この研究は、科学者たちに、疾患や健康状態を生み出す形質がどのように遺伝するかを完全に理解するために、ゲノミクスとエピゲノミクスの両方をより頻繁に統合するよう説得するかもしれない」と、共著者でジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院の生物統計学教授であるカスパー・ハンセン博士は述べた。チームは現在、ヒトゲノムデータで同様のパターンを探す計画で、これにより臨床遺伝学者が遺伝性疾患や環境影響が世代を超えてどのように波及するかを理解する助けとなるだろう。