Onderzoekers van de Icahn School of Medicine op Mount Sinai hebben een moleculair mechanisme ontdekt dat wel het universum zijn manier lijkt om 'nee' te zeggen tegen zenuwregeneratie. De studie, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, wijst naar een eiwit genaamd de aryl-koolwaterstofreceptor (AHR), die zich gedraagt als een verkeersagent voor gewonde neuronen, en hen vertelt zich te concentreren op stressmanagement in plaats van het herbouwen van hun beschadigde axonen.

Axonen zijn de lange, kabelachtige uitlopers van neuronen die signalen door het hele zenuwstelsel vervoeren. Wanneer ze worden doorgesneden of beschadigd, hangt herstel af van het vermogen van het neuron om deze verbindingen opnieuw te laten groeien. Bij volwassen zoogdieren is dat vermogen ongeveer zo robuust als een natte papieren zak, wat leidt tot blijvende bewegings- en gevoelsproblemen na zenuw- of ruggenmergletsel. De grote vraag is altijd geweest: waarom zijn neuronen zo slecht in dit?

Enter AHR. Volgens de senior auteur van de studie, Dr. Hongyan Zou, MD, PhD: 'Wanneer neuronen gewond raken, moeten ze met stress omgaan terwijl ze ook proberen hun axonen te laten regenereren. We ontdekten dat AHR functioneert als een rem die neuronen richting stressmanagement duwt in plaats van het herbouwen van beschadigde verbindingen.' In wezen zegt AHR tegen het neuron: 'Laten we niets overhaasts doen; laten we gewoon deze puinhoop overleven.'

De onderzoekers ontdekten dat wanneer ze AHR verwijderden of blokkeerden met medicijnen, beschadigde axonen succesvoller regenereerden. In muismodellen van perifere zenuwbeschadiging en ruggenmergletsel leidde het onderdrukken van AHR tot beter herstel van beweging en gevoel. Het mechanisme: na letsel ondersteunt AHR een beschermende reactie genaamd proteostase, die neuronen helpt de eiwitkwaliteitscontrole te handhaven. Dit houdt ze in leven onder stress, maar remt ook de productie van nieuwe eiwitten die nodig zijn voor axonregeneratie. Zonder AHR verschuiven neuronen hun prioriteiten, verhogen de eiwitproductie en activeren groeipaden, met een beetje hulp van een factor genaamd HIF-1α.

AHR was oorspronkelijk bekend voor het detecteren van omgevingstoxinen, maar het blijkt ook een multitasker te zijn, die omgevingssignalen koppelt aan cellulaire beslissingen over regeneratie. De ontdekking zou therapeutische potentie kunnen hebben omdat verschillende AHR-remmende medicijnen al in klinische proeven zijn voor andere aandoeningen. Dat roept de verleidelijke mogelijkheid op om ze te hergebruiken voor zenuwletsel, hoewel de onderzoekers waarschuwen dat het nog vroeg is. Toekomstige studies zullen dosering, timing en hoe deze medicijnen andere cellen beïnvloeden die betrokken zijn bij de letselrespons moeten uitzoeken.

Het Mount Sinai-team onderzoekt ook gentherapiebenaderingen om AHR-activiteit specifiek in neuronen te verminderen. Ze hopen dat deze strategieën axonregeneratie kunnen stimuleren en het herstel na ruggenmergletsel, beroerte of andere neurologische aandoeningen kunnen verbeteren. Want wie zou er niet de rem willen uitschakelen en zenuwen hun ding laten doen?