Ooit afgevraagd waarom je om 9 uur 's ochtends een project kunt voltooien, maar om 3 uur 's middags alle wilskracht verliest? Onderzoekers van de Nagoya Universiteit in Japan hebben een hersemechanisme geïdentificeerd dat zou kunnen verklaren hoe motivatie aanhoudt - of uitdooft - als het erop aankomt. Hun studie, gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), benadrukt de rol van orexine-neuronen bij het in stand houden van gemotiveerd gedrag.

Verlies van motivatie is een kenmerk van depressie, verslaving en ADHD, maar de onderliggende hersenprocessen zijn frustrerend onduidelijk gebleven. Enter Hiroyuki Mizoguchi, universitair hoofddocent, en Kiyofumi Yamada, emeritus hoogleraar aan de Graduate School of Medicine van de Nagoya Universiteit, die zich richtten op orexine-neuronen - cellen die al slaap, eetlust en energieverbruik regelen. Eerdere aanwijzingen suggereerden dat deze neuronen ook motivatie zouden kunnen beïnvloeden, maar hun exacte bijdrage was zo helder als een mistige ochtend.

Om dit te ontwarren, bestudeerden de onderzoekers ratten die op zoek waren naar voedselbeloningen. In tegenstelling tot typische muismodellen blinken ratten uit in complexe gedragstaken, maar hun neuronen zijn lastiger te manipuleren. De oplossing? Genetisch gemodificeerde 'orexine-Cre' ratten, waardoor een nauwkeurige targeting van orexine-producerende neuronen mogelijk werd.

Met behulp van chemogenetica om deze neuronen te activeren, onderwierpen ze ratten aan een progressieve ratio-test, waarbij elke beloning meer neusprikken vereiste. Het 'breekpunt' - wanneer de rat opgeeft - diende als motivatiemetriek. Geactiveerde ratten bereikten hogere breekpunten en werkten harder voor de beloning. Omgekeerd gaven ratten met selectief gedegenereerde orexine-neuronen eerder op, hun motivatie zichtbaar leeggelopen.

Vezelfotometrie onthulde real-time orexine-activiteit: deze piekte wanneer ratten voedsel verwachtten, daalde na levering, maar bleef verhoogd wanneer verwachte beloningen uitbleven. De activiteit schaalde ook mee met de moeilijkheidsgraad van de taak, wat suggereert dat de hersenen beloningsverwachting koppelen aan vereiste inspanning.

Om causaliteit te bevestigen, gebruikte het team optogenetica. Het onderdrukken van orexine-activiteit met een remmend eiwit maakte ratten luiers - ze deden langer over inspannende taken en hadden lagere breekpunten. Het verhogen van de activiteit met een exciterend eiwit leidde echter niet tot extra inspanning. Dus orexine-neuronen zijn noodzakelijk voor motivatie, maar ze opvoeren is geen magische productiviteitstruc.

'Onze studie toonde significante veranderingen in orexine-neuronactiviteit aan, afhankelijk van verwachte beloningen en vereiste inspanning, wat een potentieel mechanisme suggereert voor het vertalen van verwachtingen naar volgehouden actie', concludeerde Mizoguchi.

Toekomstig onderzoek zal de circuits in kaart brengen die naar en van deze neuronen lopen, mogelijk de weg vrijmakend voor behandelingen voor motivatietekorten. Ondertussen blijven wij maar naar onze takenlijsten staren, ons afvragend waar we onze drive hebben gelaten.

Dit werk werd gefinancierd door een waar alfabetsoep van stichtingen: Grant-in-Aid for Scientific Research [22K19749; 23K27360; 23H02669 (2023)], SENSHIN Medical Research Foundation, Naito Foundation, Takeda Science Foundation, SRF, Asahi Glass Foundation, Mishima Kaiun Memorial Foundation, Kao Health Science Foundation, en AMED (JP21wm0425014). Materiaal verstrekt door Nagoya University.