Ett protein som länge varit känt för att skydda kromosomernas ändar har ertappats med ett andra jobb: att hindra muskelstamceller från att förvandlas till fett och ärrvävnad efter skada. Forskare vid Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania har avslöjat denna oväntade sidogig, som kan peka mot behandlingar för muskeldystrofi och till och med kasta ljus över cancerbiologi.

Studien, publicerad i Science Advances, visar att TRF2 - traditionellt en telomersköld - också bevarar muskelstamcellernas genetiska identitet, vilket gör att de kan regenerera skadad muskel. "I åratal har TRF2 betraktats som ett protein vars främsta uppgift är att skydda kromosomernas ändar från skada eller korruption", säger seniorförfattaren Foteini Mourkioti, PhD, docent i ortopedisk kirurgi vid Penn Medicine. "Men snarare än att bara skydda DNA verkar TRF2 vara nyckeln till att regenerera muskel under hela livet."

I laboratorieförsök steg och sjönk TRF2-nivåerna i en noggrant tajmad dans när muskelstamceller cyklade mellan vila, reparation och förnyelse. När forskarna avlägsnade TRF2 från muskelstamceller hos möss dog inte cellerna - en twist som trotsade förväntningarna - men de förlorade sin molekylära mojo. Istället för att återuppbygga frisk muskel efter skada fylldes de skadade områdena med fett och ärrvävnad. "Detta förändrar helt hur vi tänker om TRF2:s roll i dessa celler", säger Mourkioti. "Förlusten av identitet har allvarliga konsekvenser för om återhämtning från skada ens är möjlig."

Handlingen förtjockades när teamet testade borttagning av TRF2 i en musmodell av Duchennes muskeldystrofi. Sjukdomen accelererade, muskelförsämringen förvärrades och mössen dog yngre. Proteinets hemlighet? Det hänger inte bara vid kromosomändar; det binder också till regulatoriska regioner över hela genomet, av vilka många innehåller sekundära DNA-strukturer som kallas G-quadruplexer - samma strukturer som ses som mål för cancerterapi.

"Vi fann att TRF2 arbetar genom dessa sekundära DNA-strukturer för att bevara muskelstamcellernas identitet och hålla dem kapabla att reparera skadad muskel", säger Mourkioti. "Det var helt oväntat."

Upptäckten kan hjälpa till att lösa en biologisk gåta: skelettmuskulatur regenererar anmärkningsvärt bra, men muskelförekomster av cancer är sällsynta. Att förstå hur muskelstamceller använder TRF2 annorlunda än andra vävnader kan en dag låta forskare förbättra vävnadsreparation utan att inbjuda till cancer. Mourkioti och kollegor utforskar nu om denna ovanliga TRF2-användning kan leda till nya behandlingar för muskeldystrofi och insikter i cancerbiologi.

Forskningen stöddes av bidrag från National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (R01 DK123356, R01s CA174904, GM101149 och FDN-143330), med material från University of Pennsylvania School of Medicine.