Ein Protein, das lange für den Schutz der Chromosomenenden bekannt war, wurde bei einem zweiten Job erwischt: Es hält Muskelstammzellen davon ab, sich nach einer Verletzung in Fett und Narbengewebe zu verwandeln. Forscher der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania haben diesen unerwarteten Nebenjob entdeckt, der auf Behandlungen für Muskeldystrophie hinweisen und sogar Licht auf die Krebsbiologie werfen könnte.

Die in Science Advances veröffentlichte Studie zeigt, dass TRF2 – traditionell ein Telomer-Schutzschild – auch die genetische Identität von Muskelstammzellen bewahrt und ihnen ermöglicht, geschädigte Muskeln zu regenerieren. „Jahrelang wurde TRF2 als ein Protein betrachtet, dessen Hauptaufgabe darin besteht, die Enden der Chromosomen vor Schäden oder Korruption zu schützen“, sagte die leitende Autorin Foteini Mourkioti, PhD, außerordentliche Professorin für Orthopädische Chirurgie an der Penn Medicine. „Aber anstatt nur DNA zu schützen, scheint TRF2 der Schlüssel zur Regeneration von Muskeln im Laufe des Lebens zu sein.“

In Laborexperimenten stiegen und fielen die TRF2-Spiegel in einem sorgfältig abgestimmten Tanz, während Muskelstammzellen zwischen Ruhe, Reparatur und Erneuerung wechselten. Als die Forscher TRF2 aus Muskelstammzellen von Mäusen entfernten, starben die Zellen nicht – eine Wendung, die den Erwartungen widersprach –, aber sie verloren ihre molekulare Magie. Anstatt nach einer Verletzung gesunden Muskel wieder aufzubauen, füllten sich die geschädigten Bereiche mit Fett und Narbengewebe. „Das ändert völlig, wie wir über die Rolle von TRF2 in diesen Zellen denken“, sagte Mourkioti. „Der Verlust der Identität hat schwerwiegende Auswirkungen darauf, ob eine Erholung von einer Verletzung überhaupt möglich ist.“

Die Handlung verdichtete sich, als das Team die Entfernung von TRF2 in einem Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie testete. Die Krankheit beschleunigte sich, die Muskelschädigung verschlimmerte sich, und die Mäuse starben jünger. Das Geheimnis des Proteins? Es hängt nicht nur an den Chromosomenenden herum; es bindet auch an regulatorische Regionen im gesamten Genom, von denen viele sekundäre DNA-Strukturen namens G-Quadruplexe enthalten – genau die Strukturen, die als Ziele für Krebstherapien in Betracht gezogen werden.

„Wir haben herausgefunden, dass TRF2 über diese sekundären DNA-Strukturen wirkt, um die Identität der Muskelstammzellen zu bewahren und sie zu befähigen, beschädigte Muskeln zu reparieren“, sagte Mourkioti. „Das war völlig unerwartet.“

Die Entdeckung könnte helfen, ein biologisches Rätsel zu lösen: Skelettmuskeln regenerieren sich bemerkenswert gut, doch Muskelkrebs ist selten. Zu verstehen, wie Muskelstammzellen TRF2 anders nutzen als andere Gewebe, könnte Forschern eines Tages ermöglichen, die Gewebereparatur zu verstärken, ohne Krebs einzuladen. Mourkioti und Kollegen untersuchen nun, ob diese ungewöhnliche TRF2-Nutzung zu neuen Behandlungen für Muskeldystrophie und Erkenntnissen in der Krebsbiologie führen könnte.

Die Forschung wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (R01 DK123356, R01s CA174904, GM101149 und FDN-143330) unterstützt, mit Materialien der University of Pennsylvania School of Medicine.