Une protéine connue depuis longtemps pour protéger les extrémités des chromosomes a été surprise en train de faire un deuxième travail : empêcher les cellules souches musculaires de se transformer en graisse et en tissu cicatriciel après une blessure. Des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie ont découvert ce travail annexe inattendu, qui pourrait ouvrir la voie à des traitements contre la dystrophie musculaire et même éclairer la biologie du cancer.

L'étude, publiée dans Science Advances, révèle que TRF2 - traditionnellement un bouclier des télomères - préserve également l'identité génétique des cellules souches musculaires, leur permettant de régénérer le muscle endommagé. « Pendant des années, TRF2 a été considérée comme une protéine dont le rôle principal est de protéger les extrémités des chromosomes contre les dommages ou la corruption », a déclaré l'auteur principal Foteini Mourkioti, PhD, professeure associée de chirurgie orthopédique à Penn Medicine. « Mais plutôt que de simplement protéger l'ADN, TRF2 semble être essentielle à la régénération musculaire tout au long de la vie. »

Dans des expériences en laboratoire, les niveaux de TRF2 montaient et descendaient dans une danse minutieusement chronométrée tandis que les cellules souches musculaires passaient par les phases de repos, de réparation et de renouvellement. Lorsque les chercheurs ont retiré TRF2 des cellules souches musculaires chez la souris, les cellules ne sont pas mortes - une surprise qui a défié les attentes - mais elles ont perdu leur mojo moléculaire. Au lieu de reconstruire un muscle sain après une blessure, les zones endommagées se sont remplies de graisse et de tissu cicatriciel. « Cela change complètement notre façon de voir le rôle de TRF2 dans ces cellules », a déclaré Mourkioti. « La perte d'identité a de graves implications pour savoir si la récupération après une blessure est même possible. »

L'intrigue s'est épaissie lorsque l'équipe a testé le retrait de TRF2 dans un modèle murin de dystrophie musculaire de Duchenne. La maladie s'est accélérée, la détérioration musculaire s'est aggravée et les souris sont mortes plus jeunes. Le secret de la protéine ? Elle ne se contente pas de traîner aux extrémités des chromosomes ; elle se lie également à des régions régulatrices dans tout le génome, dont beaucoup contiennent des structures d'ADN secondaires appelées G-quadruplexes - les mêmes structures qui sont envisagées comme cibles pour la thérapie du cancer.

« Nous avons constaté que TRF2 agit par l'intermédiaire de ces structures d'ADN secondaires pour préserver l'identité des cellules souches musculaires et les maintenir capables de réparer les muscles endommagés », a déclaré Mourkioti. « C'était complètement inattendu. »

Cette découverte pourrait aider à résoudre une énigme biologique : le muscle squelettique se régénère remarquablement bien, mais les cancers musculaires sont rares. Comprendre comment les cellules souches musculaires utilisent TRF2 différemment des autres tissus pourrait un jour permettre aux chercheurs de stimuler la réparation tissulaire sans inviter le cancer. Mourkioti et ses collègues explorent maintenant si cette utilisation inhabituelle de TRF2 pourrait conduire à de nouveaux traitements pour la dystrophie musculaire et à des informations sur la biologie du cancer.

La recherche a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health / National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (R01 DK123356, R01s CA174904, GM101149, et FDN-143330), avec des matériaux fournis par la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie.