Una proteina nota da tempo per proteggere le estremità dei cromosomi è stata sorpresa a fare un secondo lavoro: impedire alle cellule staminali muscolari di trasformarsi in grasso e tessuto cicatriziale dopo un infortunio. I ricercatori della Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania hanno scoperto questo inaspettato secondo lavoro, che potrebbe indicare la via per trattamenti contro la distrofia muscolare e gettare luce sulla biologia del cancro.

Lo studio, pubblicato su Science Advances, rivela che TRF2 - tradizionalmente uno scudo dei telomeri - preserva anche l'identità genetica delle cellule staminali muscolari, consentendo loro di rigenerare il muscolo danneggiato. "Per anni, TRF2 è stata vista come una proteina il cui compito principale è proteggere le estremità dei cromosomi da danni o corruzione", ha detto l'autrice senior Foteini Mourkioti, PhD, professore associato di Chirurgia Ortopedica alla Penn Medicine. "Ma piuttosto che limitarsi a proteggere il DNA, TRF2 sembra essere fondamentale per rigenerare il muscolo per tutta la vita."

Negli esperimenti di laboratorio, i livelli di TRF2 salivano e scendevano in una danza sapientemente sincronizzata mentre le cellule staminali muscolari ciclavano tra riposo, riparazione e rinnovamento. Quando i ricercatori hanno rimosso TRF2 dalle cellule staminali muscolari nei topi, le cellule non sono morte - un colpo di scena che ha sfidato le aspettative - ma hanno perso il loro fascino molecolare. Invece di ricostruire muscoli sani dopo l'infortunio, le aree danneggiate si sono riempite di grasso e tessuto cicatriziale. "Questo cambia completamente il modo in cui pensiamo al ruolo di TRF2 in queste cellule", ha detto Mourkioti. "La perdita di identità ha gravi implicazioni per la possibilità di recupero dopo un infortunio."

La trama si è infittita quando il team ha testato la rimozione di TRF2 in un modello murino di distrofia muscolare di Duchenne. La malattia è accelerata, il deterioramento muscolare è peggiorato e i topi sono morti più giovani. Il segreto della proteina? Non si limita a stare alle estremità dei cromosomi; si lega anche a regioni regolatorie in tutto il genoma, molte delle quali contengono strutture secondarie del DNA chiamate G-quadruplex - le stesse strutture prese di mira come bersagli per la terapia del cancro.

"Abbiamo scoperto che TRF2 agisce attraverso queste strutture secondarie del DNA per preservare l'identità delle cellule staminali muscolari e mantenerle capaci di riparare il muscolo danneggiato", ha detto Mourkioti. "Questo è stato del tutto inaspettato."

La scoperta potrebbe aiutare a risolvere un enigma biologico: il muscolo scheletrico si rigenera notevolmente bene, eppure i tumori muscolari sono rari. Capire come le cellule staminali muscolari usano TRF2 in modo diverso dagli altri tessuti potrebbe un giorno permettere ai ricercatori di potenziare la riparazione tissutale senza invitare il cancro. Mourkioti e colleghi stanno ora esplorando se questo uso insolito di TRF2 potrebbe portare a nuovi trattamenti per la distrofia muscolare e a intuizioni sulla biologia del cancro.

La ricerca è stata sostenuta da sovvenzioni del National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (R01 DK123356, R01s CA174904, GM101149, e FDN-143330), con materiali forniti dalla University of Pennsylvania School of Medicine.