Een eiwit dat al lang bekend staat om het beschermen van chromosoomuiteinden, is betrapt op een tweede baan: het ervoor zorgen dat spierstamcellen niet veranderen in vet en littekenweefsel na een blessure. Onderzoekers van de Perelman School of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania hebben deze onverwachte bijbaan ontdekt, die zou kunnen wijzen op behandelingen voor spierdystrofie en zelfs licht kan werpen op de biologie van kanker.

De studie, gepubliceerd in Science Advances, onthult dat TRF2 - traditioneel een telomeer-schild - ook de genetische identiteit van spierstamcellen behoudt, waardoor ze beschadigde spieren kunnen regenereren. "Jarenlang werd TRF2 beschouwd als een eiwit waarvan de primaire taak het beschermen van de uiteinden van chromosomen tegen schade of corruptie is," zei senior auteur Foteini Mourkioti, PhD, universitair hoofddocent orthopedische chirurgie aan Penn Medicine. "Maar in plaats van simpelweg DNA te beschermen, lijkt TRF2 essentieel te zijn voor het regenereren van spieren gedurende het hele leven."

In laboratoriumexperimenten stegen en daalden TRF2-niveaus in een zorgvuldig getimede dans terwijl spierstamcellen wisselden tussen rusten, repareren en vernieuwen. Toen onderzoekers TRF2 verwijderden uit spierstamcellen bij muizen, stierven de cellen niet - een wending die de verwachtingen tartte - maar ze verloren hun moleculaire mojo. In plaats van gezond spierweefsel op te bouwen na een blessure, vulden de beschadigde gebieden zich met vet en littekenweefsel. "Dit verandert volledig hoe we denken over de rol van TRF2 in deze cellen," zei Mourkioti. "Het verlies van identiteit heeft ernstige gevolgen voor de vraag of herstel van een blessure zelfs mogelijk is."

De plot werd dikker toen het team TRF2-verwijdering testte in een muismodel van Duchenne spierdystrofie. De ziekte versnelde, spierafbraak verergerde en de muizen stierven jonger. Het geheim van het eiwit? Het hangt niet alleen rond bij chromosoomuiteinden; het bindt ook aan regulerende regio's in het genoom, waarvan vele secundaire DNA-structuren bevatten die G-quadruplexen worden genoemd - dezelfde structuren die worden bekeken als doelwitten voor kankertherapie.

"We ontdekten dat TRF2 via deze secundaire DNA-structuren werkt om de identiteit van spierstamcellen te behouden en ze in staat te stellen beschadigde spieren te repareren," zei Mourkioti. "Dat was volkomen onverwacht."

De ontdekking zou een biologisch raadsel kunnen helpen oplossen: skeletspieren regenereren opmerkelijk goed, maar spierkankers zijn zeldzaam. Begrijpen hoe spierstamcellen TRF2 anders gebruiken dan andere weefsels, zou onderzoekers op een dag in staat kunnen stellen weefselherstel te stimuleren zonder kanker uit te nodigen. Mourkioti en collega's onderzoeken nu of dit ongebruikelijke TRF2-gebruik zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor spierdystrofie en inzichten in de biologie van kanker.

Het onderzoek werd ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (R01 DK123356, R01s CA174904, GM101149, en FDN-143330), met materialen geleverd door de University of Pennsylvania School of Medicine.