Meer dan 150 niet-menselijke primaten in een onderzoeksfaciliteit die meer dan twee jaar lang diarree bestrijden, klinkt niet bepaald als 'goed fortuin'. Maar voor een team van wetenschappers was het een ware schatkamer van gegevens - een grote hoop waardevolle informatie over hoe je een bijzonder vieze vijand eindelijk kunt verslaan.

In een studie gepubliceerd in het nieuwste nummer van Science Translational Medicine, plozen onderzoekers door de dump van immunologische gegevens van de infecties, en legden nieuwe manieren vast om immuuncellen te trainen om de bacteriën achter de uitbraak te verslaan, een type Shigella. Ze plukten er specifieke stukjes van de bacterie uit die het immuunsysteem het meest effectief kan aanvallen, en koppelden doelwitmoleculen aan specifieke soorten kiem-bestrijdende immuunresponsen. Ze lokaliseerden zelfs de kleine inkepingen in die ruige doelwitmoleculen waar de krachtigste antilichamen zich hechtten.

'Onze studie onthulde onverwachte kenmerken van de anti-Shigella antilichaamrespons in natuurlijk geïnfecteerde [niet-menselijke primaten] en vertegenwoordigt een stap in de richting van het rationele ontwerp van Shigella-vaccinkandidaten', schrijven de auteurs. Want niets zegt 'rationeel ontwerp' als een tweejarige poep-apocalyps.

Shigella is een gastro-intestinale nachtmerrie die jaarlijks meer dan 200 miljoen mensen treft en meer dan 200.000 doodt, meestal kinderen. Overlevenden ontwikkelen doorgaans enige beschermende immuunresponsen, maar gezien de verschillende soorten en serotypen, werken die responsen doorgaans tegen een smal bereik van de bacteriefamilie. En om het nog erger te maken, worden Shigella-stammen steeds resistenter tegen antibiotica.

De behoefte aan een vaccin dat de hele smerige familie bestrijdt is duidelijk, en er zijn talloze ontwikkelingsinspanningen gaande. Maar wetenschappers hebben gewerkt zonder de gedetailleerde moleculaire en structurele gegevens die nodig zijn voor een geavanceerd vaccin. Enter de uitbraak.

Het begon in december 2022 in het Wisconsin National Primate Research Center in Madison. Niet-menselijke primaten zijn natuurlijke gastheren voor Shigella, en uitbraken in dergelijke faciliteiten zijn niet ongewoon. Maar het is ongebruikelijk dat een uitbraak zo groot is en zo lang duurt - zelfs sommige faciliteitsmedewerkers werden ziek.

In totaal waren er 169 microbiologisch bevestigde shigellose-gevallen onder de primaten. Onderzoekers verzamelden 151 Shigella-isolaten voor serotypering en voerden whole genome sequencing uit op 95 representatieve isolaten. De uitbraak werd veroorzaakt door twee verwante clusters van Shigella flexneri, een soort die vaak gevangen niet-menselijke primaten treft (menselijke uitbraken worden vaker veroorzaakt door Shigella sonnei, maar beide kunnen beide primaten infecteren). Van de 90 isolaten die op antimicrobiële resistentie werden getest, was meer dan de helft (63%) multiresistent. De meeste gevallen veroorzaakten milde diarree, maar er waren asymptomatische gevallen en enkele ernstige. Zuigelingen werden het zwaarst getroffen, wat menselijke patronen weerspiegelt.

De onderzoekers namen serum, plasma en specifieke immuuncellen af van 41 geïnfecteerde dieren op 1, 2 en 4-6 weken na infectie, en ontleedden vervolgens de immuunresponsen.

Eerst keken ze naar antilichamen die het O-antigeen aanvallen, het buitenste bestanddeel van een groot molecuul genaamd LPS (lipopolysaccharide) dat uitsteekt uit het bacteriële membraan. LPS wordt uitsluitend aangetroffen op Gram-negatieve bacteriën, waaronder E. coli, Salmonella en Shigella. Het O-antigeen is een veelvoorkomend immuundoelwit, maar het is variabel - antilichamen tegen het O-antigeen van het ene serotype kunnen mogelijk niet helpen tegen andere.

Ze vonden verschillende antilichamen die aan het O-antigeen binden, sommige aangescherpt door herhaalde blootstelling. Het meest interessant was dat ze het vermogen leken te ontwikkelen om O-antigeen van veel verschillende serotypen aan te vallen - cruciaal voor een vaccin. Bovendien konden antilichamen die stevig bonden, cascades van reacties veroorzaken die bacteriële cellen desintegreren - nog een nuttige eigenschap.

Vervolgens onderzochten ze antilichamen die een deel van een type 3-secretiesysteem (T3SS) aanvallen, een spuitachtig apparaat dat bacteriën gebruiken om effector-eiwitten in gastheercellen te injecteren. Aan de punt van Shigella's T3SS zitten twee eiwitten, IpaB en IpaD, die worden aangevallen door primatenantilichamen. Som