在一个研究设施中，超过150只非人类灵长类动物与腹泻斗争了两年多，这听起来并不像是“好运”。但对于一组科学家来说，这却是一个名副其实的数据宝库——一堆关于如何最终击败一个特别讨厌的敌人的宝贵信息。

在最新一期《科学转化医学》杂志上发表的一项研究中，研究人员从感染中筛选了大量的免疫学数据，记录了训练免疫细胞击败疫情背后细菌（一种志贺氏菌）的新方法。他们挑选出了免疫系统能最有效攻击的细菌特定部分，将靶分子与特定类型的杀菌免疫反应联系起来。他们甚至指出了那些粗糙靶分子中效力最强的抗体附着的小凹口。

作者写道：“我们的研究揭示了自然感染[非人类灵长类动物]的抗志贺氏菌抗体反应的意想不到的特征，并代表了朝着合理设计志贺氏菌疫苗候选物迈出的一步。”因为没有什么比两年的粪便末日更能说明“合理设计”了。

志贺氏菌是一种胃肠道恐怖分子，每年袭击超过2亿人，并导致超过20万人死亡，其中大多数是儿童。幸存者通常会发展出一些保护性免疫反应，但鉴于不同的物种和血清型，这些反应往往只对细菌家族中的一小部分有效。更雪上加霜的是，志贺氏菌菌株对抗生素的耐药性越来越强。

需要一种能对抗整个肮脏家族的疫苗是显而易见的，许多开发工作正在进行中。但科学家们一直在缺乏复杂疫苗所需的详细分子和结构数据的情况下辛勤工作。这时疫情爆发了。

疫情始于2022年12月，地点是麦迪逊的威斯康星国家灵长类研究中心。非人类灵长类动物是志贺氏菌的天然宿主，此类设施的爆发并不罕见。但如此大规模且持续时间如此之长的爆发并不寻常——甚至一些设施工作人员也病倒了。

总共有169例经微生物学确诊的灵长类动物志贺氏菌病病例。研究人员收集了151株志贺氏菌分离株进行血清分型，并对95株代表性分离株进行了全基因组测序。疫情是由两个相关的弗氏志贺氏菌群引起的，这种物种通常袭击圈养的非人类灵长类动物（人类爆发更常由宋内志贺氏菌引起，但两者都可感染任一灵长类动物）。在测试抗菌素耐药性的90株分离株中，超过一半（63%）具有多重耐药性。大多数病例引起轻度腹泻，但也有无症状病例和一些严重病例。婴儿受影响最严重，这与人类的情况相似。

研究人员在感染后1、2和4-6周从41只受感染动物身上抽取了血清、血浆和特定免疫细胞，然后剖析了免疫反应。

首先，他们寻找攻击O抗原的抗体，O抗原是从细菌膜突出的称为LPS（脂多糖）的大分子的最外层成分。LPS仅存在于革兰氏阴性菌上，包括大肠杆菌、沙门氏菌和志贺氏菌。O抗原是常见的免疫靶标，但它是可变的——针对一种血清型O抗原的抗体可能无法帮助对抗其他血清型。

他们发现了各种与O抗原结合的抗体，有些是反复接触后产生的。最有趣的是，它们似乎发展出了攻击许多不同血清型O抗原的能力——这对疫苗至关重要。此外，紧密结合的抗体可以触发级联反应，使细菌细胞解体——这是另一个有用的特性。

接下来，他们检查了攻击3型分泌系统（T3SS）部分的抗体，T3SS是一种类似注射器的装置，细菌用它向宿主细胞注射效应蛋白。在志贺氏菌T3SS的尖端有两种蛋白质，IpaB和IpaD，它们是灵长类动物抗体的靶标。一些