Mehr als 150 nicht-menschliche Primaten in einer Forschungseinrichtung, die über zwei Jahre mit Durchfall kämpfen, klingt nicht gerade nach "Glücksfall". Für ein Team von Wissenschaftlern war es jedoch eine wahre Schatzkammer an Daten – ein riesiger Haufen wertvoller Informationen darüber, wie man einen besonders üblen Gegner endlich besiegen kann.
In einer Studie, die in der neuesten Ausgabe von Science Translational Medicine veröffentlicht wurde, durchforsteten Forscher den Müll an immunologischen Daten aus den Infektionen und protokollierten neue Wege, Immunzellen darauf zu trainieren, die Bakterien hinter dem Ausbruch zu besiegen, eine Art von Shigellen. Sie pickten spezifische Teile der Bakterien heraus, die das Immunsystem am effektivsten angreifen konnte, und verknüpften Zielmoleküle mit bestimmten Arten von keimtötenden Immunantworten. Sie lokalisierten sogar die winzigen Kerben in diesen zerklüfteten Zielmolekülen, an denen die wirksamsten Antikörper andockten.
"Unsere Studie offenbarte unerwartete Merkmale der Anti-Shigellen-Antikörperantwort bei natürlich infizierten [nicht-menschlichen Primaten] und stellt einen Schritt in Richtung des rationalen Designs von Shigellen-Impfstoffkandidaten dar", schreiben die Autoren. Denn nichts sagt "rationales Design" wie eine zweijährige Kacka-Apokalypse.
Shigellen sind ein gastrointestinaler Albtraum, der jährlich mehr als 200 Millionen Menschen befällt und mehr als 200.000 tötet, hauptsächlich Kinder. Überlebende entwickeln typischerweise einige schützende Immunantworten, aber angesichts der verschiedenen Arten und Serotypen wirken diese Antworten tendenziell gegen einen engen Bereich der Bakterienfamilie. Und um das Ganze noch schlimmer zu machen, werden Shigellen-Stämme zunehmend resistenter gegen Antibiotika.
Die Notwendigkeit eines Impfstoffs, der die gesamte miese Sippe bekämpft, ist klar, und zahlreiche Entwicklungsbemühungen sind im Gange. Aber Wissenschaftler haben ohne die detaillierten molekularen und strukturellen Daten gearbeitet, die für einen ausgefeilten Impfstoff benötigt werden. Hier kommt der Ausbruch ins Spiel.
Er begann im Dezember 2022 am Wisconsin National Primate Research Center in Madison. Nicht-menschliche Primaten sind natürliche Wirte für Shigellen, und Ausbrüche in solchen Einrichtungen sind nicht ungewöhnlich. Aber es ist ungewöhnlich, dass ein Ausbruch so groß ist und so lange dauert – sogar einige Einrichtungsmitarbeiter erkrankten.
Insgesamt gab es 169 mikrobiologisch bestätigte Shigellose-Fälle unter den Primaten. Die Forscher sammelten 151 Shigellen-Isolate für die Serotypisierung und führten eine Ganzgenomsequenzierung an 95 repräsentativen Isolaten durch. Der Ausbruch wurde durch zwei verwandte Cluster von Shigella flexneri verursacht, einer Art, die häufig in Gefangenschaft gehaltene nicht-menschliche Primaten befällt (menschliche Ausbrüche werden häufiger durch Shigella sonnei verursacht, aber beide können beide Primaten infizieren). Von den 90 auf antimikrobielle Resistenz getesteten Isolaten waren mehr als die Hälfte (63%) multiresistent. Die meisten Fälle verursachten leichten Durchfall, aber es gab asymptomatische Fälle und einige schwere. Säuglinge waren am stärksten betroffen, was menschlichen Mustern entspricht.
Die Forscher entnahmen Serum, Plasma und spezifische Immunzellen von 41 infizierten Tieren 1, 2 und 4-6 Wochen nach der Infektion und sezierten dann die Immunantworten.
Zuerst suchten sie nach Antikörpern, die das O-Antigen angreifen, die äußerste Komponente eines großen Moleküls namens LPS (Lipopolysaccharid), das aus der Bakterienmembran herausragt. LPS kommt ausschließlich auf gramnegativen Bakterien vor, einschließlich E. coli, Salmonellen und Shigellen. Das O-Antigen ist ein häufiges Immunziel, aber es ist variabel – Antikörper gegen das O-Antigen eines Serotyps helfen möglicherweise nicht gegen andere.
Sie fanden verschiedene Antikörper, die an das O-Antigen binden, einige durch wiederholte Expositionen geschärft. Am interessantesten war, dass sie die Fähigkeit zu entwickeln schienen, O-Antigene aus vielen verschiedenen Serotypen anzugreifen – entscheidend für einen Impfstoff. Darüber hinaus konnten Antikörper, die fest banden, Kaskadenreaktionen auslösen, die Bakterienzellen desintegrieren – ein weiteres nützliches Merkmal.
Als nächstes untersuchten sie Antikörper, die einen Teil eines Typ-3-Sekretionssystems (T3SS) angreifen, eine spritzenartige Vorrichtung, mit der Bakterien Effektorproteine in Wirtszellen injizieren. An der Spitze des T3SS von Shigellen befinden sich zwei Proteine, IpaB und IpaD, die von Primatenantikörpern angegriffen werden. Einige