研究施設で150匹以上の非ヒト霊長類が2年以上にわたって下痢と闘うことは、まさに「幸運」とは言えない。しかし、ある科学者チームにとっては、それはまさにデータの宝庫であり、特に厄介な敵を最終的に打ち負かす方法に関する貴重な情報の山だった。

最新号のScience Translational Medicineに掲載された研究で、研究者たちは感染症からの免疫学的データの山をふるいにかけ、発生の背後にある細菌である赤痢菌の一種を打ち負かすために免疫細胞を訓練する新しい方法を記録した。彼らは、免疫系が最も効果的に攻撃できる細菌の特定の部分を選び出し、標的分子を特定の種類の細菌を破壊する免疫応答に結び付けた。さらに、最も強力な抗体が結合する、それらのギザギザした標的分子内の小さな切り欠きまで特定した。

「私たちの研究は、自然感染した[非ヒト霊長類]における抗赤痢菌抗体応答の予期しない特徴を明らかにし、赤痢菌ワクチン候補の合理的設計に向けた一歩を表しています」と著者らは書いている。なぜなら、「合理的設計」と言えば、2年間の大便黙示録を連想させるからだ。

赤痢菌は、毎年2億人以上が罹患し、20万人以上（主に子供）が死亡する胃腸の恐怖である。生存者は通常、ある程度の防御免疫応答を発現するが、様々な種や血清型があるため、これらの応答は細菌ファミリーの狭い範囲に対してのみ有効である傾向がある。さらに悪いことに、赤痢菌株は抗生物質に対する耐性をますます強めている。

この厄介な一族全体に対抗するワクチンの必要性は明らかであり、多くの開発努力が進行中である。しかし、科学者たちは、洗練されたワクチンに必要な詳細な分子・構造データなしに苦労してきた。そこに発生が登場する。

それは2022年12月、マディソンのウィスコンシン国立霊長類研究センターで始まった。非ヒト霊長類は赤痢菌の自然宿主であり、そのような施設での発生は珍しくない。しかし、発生がこれほど大規模で長期間続くのは異例であり、施設の職員の中にも病気になった人もいた。

全体で、霊長類の間で微生物学的に確認された赤痢症の症例は169件あった。研究者らは血清型決定のために151の赤痢菌分離株を収集し、95の代表的な分離株について全ゲノムシーケンシングを行った。発生は、飼育下の非ヒト霊長類に一般的に感染する赤痢菌フレクスネリの2つの関連するクラスターによって引き起こされた（ヒトの発生は、より一般的には赤痢菌ソネイによって引き起こされるが、両方ともどちらの霊長類にも感染する可能性がある）。抗菌薬耐性について試験された90の分離株のうち、過半数（63％）が多剤耐性であった。ほとんどの症例は軽度の下痢を引き起こしたが、無症候性の症例や重症例もあった。乳児が最も深刻な影響を受け、ヒトのパターンを反映していた。

研究者らは、感染した41匹の動物から、感染後1、2、4〜6週間の時点で血清、血漿、および特定の免疫細胞を採取し、免疫応答を分析した。

まず、細菌の膜から突き出ているLPS（リポ多糖）と呼ばれる大きな分子の最も外側の成分であるO抗原を攻撃する抗体を探した。LPSは、大腸菌、サルモネラ菌、赤痢菌を含むグラム陰性菌にのみ存在する。O抗原は一般的な免疫標的であるが、可変であり、ある血清型のO抗原に対する抗体は他の血清型と戦うのに役立たない可能性がある。

彼らは、O抗原に結合する様々な抗体を発見し、その中には繰り返しの曝露によって強化されたものもあった。最も興味深いことに、それらは多くの異なる血清型からのO抗原を攻撃する能力を発達させるように見えた-ワクチンにとって重要である。さらに、緊密に結合する抗体は、細菌細胞を破壊するカスケード反応を引き起こす可能性があり、これも有用な特徴である。

次に、細菌が宿主細胞にエフェクタータンパク質を注入するために使用する注射器のような装置である3型分泌システム（T3SS）の一部を攻撃する抗体を調べた。赤痢菌のT3SSの先端には、霊長類の抗体によって標的とされる2つのタンパク質、IpaBとIpaDがある。