الشفرة الوراثية هي اللغة العالمية للحياة - نظام منظم حيث كل ثلاث قواعد من الحمض النووي ترمز لأحد 20 حمضًا أمينيًا، وكل كائن حي على الأرض يستخدم نفس الأبجدية المكونة من 20 حرفًا لمليارات السنين. لكن فريقًا من كولومبيا وهارفارد، الذي يبدو أنه مل من الإجماع، قرر أن يرى ما إذا كان بإمكانه الاستغناء عن أحد هذه الأحماض الأمينية. على وجه التحديد، قاموا بهندسة جزء من الريبوسوم يعمل بدون إيزوليوسين، وهو أحد اللبنات الأساسية الكارهة للماء التي تحب البروتينات إخفاءها في داخلها.

لماذا يكلفون أنفسهم عناء ذلك؟ معظم الباحثين في هذا المجال مشغولون بإضافة أحماض أمينية جديدة لتمكين كيمياء رائعة، وليس طرحها. لكن فريق كولومبيا-هارفارد لديه سؤال وجودي أكثر: قبل آخر سلف مشترك عالمي للحياة، ربما جربت الكائنات الحية شفرات وراثية أصغر ومزيجًا من البروتينات والحمض النووي الريبي المحفز. لقد درسنا الحمض النووي الريبي المحفز كثيرًا، لكننا لا نعرف سوى القليل عن الكيمياء الممكنة مع مجموعة مخفضة من الأحماض الأمينية. بالإضافة إلى ذلك، يلاحظون أن أدوات الذكاء الاصطناعي أصبحت جيدة بما يكفي لدرجة أن إعادة تصميم البروتينات لاستخدام أحماض أمينية أقل أصبحت أكثر واقعية مما كانت عليه عندما كانت تايلور سويفت لا تزال مغنية ريفية.

تم اختيار إيزوليوسين كحمض أميني ضحية لأنه واحد من ثلاثة أحماض أمينية متشابهة جدًا، كارهة للماء، ومتفرعة من الكربون والهيدروجين فقط (جنبًا إلى جنب مع ليوسين وفالين) التي تختبئ عادة داخل البروتينات. أكد تحليل جينوم الإشريكية القولونية أن إيزوليوسين هو الحمض الأميني الأكثر استبدالًا بآخر في البروتينات ذات الصلة عبر الأنواع. لذلك سأل الباحثون: هل نحتاجه حقًا على الإطلاق؟

تحرير جميع جينات الإشريكية القولونية البالغ عددها حوالي 4500 مرة واحدة سيكون مهمة انتحارية، لذلك بدأوا صغيرًا. أخذوا 36 جينًا أساسيًا واستبدلوا كل إيزوليوسين بفالين. بالنسبة لـ 22 من هذه الجينات، قتل التبادل الخلايا. لكن 17 جينًا نجت - بما في ذلك جين واحد تم استبدال إيزوليوسين فيه في 45 موضعًا مختلفًا. نجا الناجون لكنهم نما بشكل أبطأ. سيتكرر هذا الموضوع.

ركز الفريق على هندسة ريبوسوم خالٍ من إيزوليوسين - مجمع البروتين-الحمض النووي الريبي الضخم الذي يترجم mRNA إلى بروتينات، وهو في الأساس الجهاز الذي يشغل الخلية الحية من جينومها. قاموا بتبديل إيزوليوسين إلى فالين في 50 جينًا فرديًا من بروتينات الريبوسوم. عمل 18 منها بشكل جيد، ونما 19 بشكل أبطأ، وكان 13 قاتلاً. ثم استخدموا برنامجًا للتعلم العميق لتصميم البروتينات لاقتراح تسلسلات بديلة بدون إيزوليوسين للجينات الـ 32 ذات اللياقة المنخفضة.

أنتج الاختبار التكراري مع أربع حزم مختلفة من الذكاء الاصطناعي تسلسلات قابلة للعمل لـ 25 من تلك البروتينات الـ 32. بالنسبة للخمسة المتبقية، فرضوا تغييرات في مواضع إيزوليوسين وتركوا البرنامج يعيد تصميم الأحماض الأمينية القريبة للتعويض. نجح ذلك لأربعة من البروتينات الخمسة المشكلة.

لاختبار ما إذا كانت كل هذه البروتينات المعاد تصميمها يمكنها بالفعل تجميع ريبوسوم وظيفي، استهدف الباحثون البروتينات الـ 21 للوحدة الفرعية الصغيرة، التي تتجمع جيناتها بشكل ملائم على امتداد 10000 قاعدة من الحمض النووي. بدءًا من أحد الطرفين، استبدلوا 10 جينات دون مشكلة. استبدال 17 من أصل 21 أبطأ النمو. استبدال 18 قتل الخلايا تمامًا. بالعمل من الاتجاه الآخر، اصطدموا بنفس الجين المشكل: rplW. ترك rplW دون مساس مع استبدال الجينات العشرين الأخرى أنتج خلايا نمت بمعدل حوالي 70 بالمائة من معدل الإشريكية القولونية الطبيعية.

بالنظر عن كثب، كان الذكاء الاصطناعي قد عوض عن تغييرات إيزوليوسين في rplW بحذف أجزاء صغيرة من الأحماض الأمينية القريبة - وهو إصلاح عمل بمفرده لكنه لم يعمل مع جميع التغييرات الأخرى. لذلك استخدم الفريق القوة الغاشمة: اختبروا كل مجموعة من الأحماض الأمينية البديلة لمواضع إيزوليوسين الأربعة في rplW (16 تصميمًا إجمالاً). أكمل تصميم واحد الوحدة الفرعية الصغيرة الخالية من إيزوليوسين، مع نمو السلالة الناتجة بمعدل 60 بالمائة من سرعة الخلايا غير المحررة. بعد 400 جيل، تراكمت 20-30 طفرة في الخلايا، لكن لم يستعد أي منها إيزوليوسين لأي بروتين ريبوسومي.

من الجدير بالذكر، إذا قمت بإعادة هذا rplW المعاد تصميمه إلى الجينوم على