遺伝暗号は生命の普遍言語だ。3つのDNA塩基が20のアミノ酸のいずれかを指定する整然としたシステムで、地球上のあらゆる生物は何十億年もの間、同じ20文字のアルファベットを使ってきた。しかし、コロンビア大学とハーバード大学のチームは、どうやらコンセンサスに飽き飽きして、そのアミノ酸の一つを解雇できるかどうかを試してみることにした。具体的には、イソロイシンなしで機能するリボソームの一部を設計した。イソロイシンは、タンパク質が水を避ける内部に隠すのが大好きな疎水性ビルディングブロックの一つだ。

なぜわざわざ？この分野のほとんどの研究者は、クールな化学を可能にするために新しいアミノ酸を追加することに忙しく、減らすことには関心がない。しかし、コロンビア・ハーバードのクルーはもっと実存的な疑問を持っている。生命の最後の共通祖先以前、生物はおそらくより小さな遺伝暗号とタンパク質と触媒RNAの混合物で実験していた。触媒RNAは十分に研究されてきたが、アミノ酸セットを減らした場合にどのような化学が可能かについてはほとんどわかっていない。さらに、彼らは、AIツールが十分に優れており、より少ないアミノ酸を使用するようにタンパク質を再設計することが、テイラー・スウィフトがまだカントリー歌手だった頃よりも現実的になっていると指摘している。

イソロイシンは犠牲のアミノ酸に選ばれた。なぜなら、それは典型的にタンパク質内部に隠れる3つの非常に類似した疎水性の炭素と水素のみの分岐アミノ酸（ロイシン、バリンと共に）の一つだからだ。大腸菌ゲノムの分析により、イソロイシンは種を超えて関連タンパク質の中で最も頻繁に別のアミノ酸と交換されるアミノ酸であることが確認された。そこで研究者たちは問う：本当にそれが必要なのか？

一度に約4,500の大腸菌遺伝子すべてを編集するのは自殺行為なので、彼らは小さく始めた。36の必須遺伝子を取り、すべてのイソロイシンをバリンに置き換えた。それらの遺伝子のうち22では、交換によって細胞が死滅した。しかし17の遺伝子は生き残った。その中には45か所でイソロイシンが交換されたものも含まれていた。ただし、生存者は成長が遅かった。そのテーマは繰り返されることになる。

チームはイソロイシンフリーのリボソームの設計に集中した。リボソームは、mRNAをタンパク質に翻訳する巨大なタンパク質-RNA複合体であり、基本的にはゲノムから生きた細胞を起動するハードウェアだ。彼らは50の個々のリボソームタンパク質遺伝子でイソロイシンをバリンに交換した。18は正常に機能し、19は成長が遅くなり、13は致死的だった。その後、深層学習タンパク質設計ソフトウェアを展開し、フィットネスが低下した32の遺伝子に対してイソロイシンを含まない代替配列を提案させた。

4つの異なるAIパッケージによる反復テストにより、32のタンパク質のうち25に対して実行可能な配列が得られた。残りの5つについては、イソロイシン位置に強制的に変更を加え、ソフトウェアに近隣のアミノ酸を再設計させて補償させた。これにより、問題の5つのタンパク質のうち4つで成功した。

これらの再設計されたタンパク質すべてが実際に機能的なリボソームを組み立てられるかどうかをテストするため、研究者は小さなサブユニットの21のタンパク質を標的にした。これらの遺伝子は便利なことに10,000塩基のDNA断片にクラスター化されている。一端から始めて、10の遺伝子を問題なく置き換えた。21のうち17を置き換えると成長が遅くなった。18を置き換えると細胞は完全に死滅した。反対方向から作業すると、同じ問題の遺伝子rplWにぶつかった。rplWをそのままにして他の20の遺伝子を置き換えると、通常の大腸菌の約70％の速度で成長する細胞が得られた。

詳しく調べると、AIはrplWのイソロイシン変化を補償するために、近くのアミノ酸の小さなストレッチを削除していた。この修正は単独では機能したが、他のすべての変更と組み合わせると機能しなかった。そこでチームは力技に出た：rplWの4つのイソロイシン位置に対して、代替アミノ酸のすべての組み合わせ（合計16デザイン）をテストした。1つのデザインがイソロイシンフリーの小さなサブユニットを完成させ、得られた株は未編集の細胞の約60％の速度で成長した。400世代後、細胞は20〜30の変異を蓄積したが、リボソームタンパク質にイソロイシンを復元したものはなかった。

注目すべきことに、この再設計されたrplWをゲノムに戻すと、