Forskare vid University of Cambridge har skapat små laboratorieodlade hjärn- och ryggmärgssystem som efterliknar hur rörelsesignaler färdas genom det mänskliga nervsystemet. Med hjälp av denna modell upptäckte teamet att nervskador som en gång ansågs permanenta faktiskt kan vara reversibla under vissa förhållanden.
När människokroppen utvecklas från embryo till foster och så småningom till spädbarn bildar neuroner komplexa kommunikationsnätverk mellan hjärnan och ryggmärgen. Dessa signaler färdas genom axoner, de långa nervfibrer som gör att neuroner kan skicka meddelanden och kontrollera muskelrörelser. Med tiden förlorar dock det centrala nervsystemet till stor del sin förmåga att återbilda skadade axoner. Som ett resultat blir skador på hjärnan eller ryggmärgen ofta permanenta, vilket leder till allvarliga funktionshinder som förlamning eller förlust av rörelseförmåga. Denna förlust av regenerativ förmåga är också kopplad till neurologiska sjukdomar som motorneuronsjukdom och multipel skleros.
År 2021 utvecklade Dr. András Lakatos och hans kollegor vid University of Cambridge miniatyrmodeller av mänskliga hjärnor med hjälp av stamceller från patienter. Dessa ärterstora "hjärnorganoider" liknade delar av hjärnbarken och gjorde det möjligt för forskare att studera molekylära förändringar kopplade till motorneuronsjukdom och utforska sätt att förhindra dem. Nu, i en ny studie publicerad i Cell Reports, utökade forskarna det arbetet genom att bygga en miniatyrversion av det sammankopplade mänskliga hjärn- och ryggmärgssystemet. Eftersom hjärnan och ryggmärgen är separata men sammankopplade strukturer i kroppen höll teamet organoiderna fysiskt åtskilda i labbet. De observerade sedan axoner från hjärnvävnaden växa över gapet och ansluta till ryggmärgsvävnaden. Den resulterande neurala kretsen var tillräckligt funktionell för att utlösa sammandragningar i små kluster av muskelceller.
Forskarna höll dessa miniatyrsystem i labbet i mer än ett år. De upptäckte att fram till ungefär dag 150 av utvecklingen, vilket ungefär motsvarar mitten av graviditeten, kunde skadade axoner fortfarande växa ut igen. Efter den punkten visade neuronerna en kraftig minskning av sin förmåga att regenerera. George Gibbons från Institutionen för klinisk neurovetenskap vid University of Cambridge och försteförfattare till studien sa: "Neuroner tagna från mindre mogna organoider återbildade långa fibrer efter skada, men de från mer mogna organoider visade en kraftig minskning av sin förmåga att växa ut igen. Med andra ord är dålig regeneration inbyggd i mänskliga neuroner när de mognar i det centrala nervsystemet."
Teamet analyserade genaktivitet i neuroner som förbinder hjärnan och ryggmärgen. Deras arbete avslöjade ett nätverk av gener som fungerar som en biologisk strömbrytare, som begränsar axontillväxt när neuroner mognar och bildar synapser. Anmärkningsvärt nog, när forskare blockerade nyckelregulatorer inom detta nätverk, återfick neuronerna förmågan att växa axoner igen. Forskarna sökte också i en databas med läkemedelsföreningar för att identifiera mediciner som påverkar detta nyupptäckta gennätverk. En lovande kandidat var lynestrenol, ett hormonläkemedel som för närvarande är godkänt för vissa menstruationsrubbningar och som preventivmedel. När läkemedlet testades på skadade neuroner förbättrade det avsevärt axontillväxten.
Forskarna noterade att ärrvävnad och inflammation också kan störa nervreparation efter skada. Men att förstå de neuronspecifika biologiska mekanismer som begränsar regeneration är fortfarande avgörande. Tidigare bevis har visat att yngre neuroner kan växa genom miljöer som normalt blockerar reparation vid skadeställen. Seniorförfattaren Dr. András Lakatos, som ledde studien vid Institutionen för klinisk neurovetenskap, sa: "När hjärnan och ryggmärgen skadas växer nervfibrerna som bär rörelsesignaler från hjärnan till ryggmärgen sällan tillbaka. Det är därför förlamning vanligtvis är permanent. Men vi visste inte exakt när förmågan hos axoner att regenerera blir begränsad. Vår modell ger en bra