غالبًا ما تبدأ أمراض مثل السرطان والاضطرابات العصبية بأخطاء جينية، لكن تحويل هذه المعرفة إلى علاجات فعالة كان تاريخيًا أشبه بمحاولة إصلاح سيارة عندما تحدد 300 جزء معطل مختلف، كل منها يفعل شيئًا مختلفًا. تقدم دراسة جديدة نُشرت في *Nature* حلاً محتملاً: منصة تسمى PerturbFate، يمكنها تتبع كيفية تغيير التغيرات الجينية المرتبطة بالأمراض للخلايا بشكل منهجي وتحديد أين تتقارب هذه التغييرات في النهاية.
"نركز هنا على مقاومة الأدوية السرطانية، لكن الورقة تبدأ حقًا من سؤال أوسع: بمجرد أن تعرف أن مرضًا ما مرتبط بمئات الجينات، كيف تصمم علاجًا واحدًا لاستهدافه؟" يقول Junyue Cao، رئيس مختبر علم الجينوم أحادي الخلية وديناميكيات السكان. "تساءلنا عما إذا كانت كل هذه الجينات المختلفة قد تتوسطها إشارات مشتركة في المراحل النهائية يمكننا اكتشافها واستهدافها بدلاً من ذلك."
أتاح التقدم في التسلسل الجيني للعلماء تحديد أعداد كبيرة من الطفرات المرتبطة بالأمراض، لكن هذا التقدم خلق تحديًا رئيسيًا جديدًا: الجينات المعنية غالبًا ما تؤدي وظائف مختلفة جدًا داخل الخلايا، بما في ذلك التحكم في نشاط الجينات وإدارة مسارات الإشارات الخلوية. بسبب هذا التعقيد، كان تصميم علاجات تعالج العديد من الطفرات في وقت واحد أمرًا صعبًا. اشتبه Cao في أن هذه الطفرات التي تبدو غير مرتبطة قد لا تعمل بشكل مستقل في الواقع - بل يمكن أن تتدفق إلى برامج مشتركة في المراحل النهائية تحدد في النهاية كيفية تصرف الخلايا. إذا كان ذلك صحيحًا، فلن يحتاج العلماء إلى استهداف كل طفرة على حدة؛ يمكنهم التركيز على العقد التنظيمية المشتركة التي تتحكم في عملية المرض.
لاختبار ذلك، احتاج الفريق إلى نظام قادر على مقارنة العديد من الاضطرابات الجينية في نفس الوقت مع مراقبة كيفية إعادة تشكيل كل منها للخلية بالتفصيل. كانت التقنيات الحالية قادرة فقط على التقاط جزء من الصورة، وغالبًا ما تقيس طبقة واحدة من النشاط الخلوي في كل مرة أو تفوت كيفية تغير نشاط الجينات ديناميكيًا بمرور الوقت. طور طالب الدراسات العليا Zihan Xu منصة PerturbFate للتغلب على هذه القيود، مما مكن الباحثين من مراقبة كيفية تغيير الاضطرابات الجينية المختلفة للخلايا في الوقت الفعلي من خلال تتبع إمكانية الوصول إلى الحمض النووي وإنتاج الحمض النووي الريبي في وقت واحد. نظرًا لأن هذه القياسات تُجمع داخل نفس الخلية الواحدة، يمكن للنظام الكشف عن الشبكات الجينية التي تتحكم في سلوك الخلية وتحديد أين تنتج الطفرات المميزة نفس التأثيرات النهائية.
لاختبار المنصة، توجه الباحثون إلى سرطان الجلد الميلانيني، حيث يمكن للعديد من الطفرات المختلفة أن تنتج مقاومة للعلاج. اختار الفريق 143 جينًا مرتبطًا سابقًا بمقاومة دواء Vemurafenib لسرطان الجلد الميلانيني وعطلوها بشكل منهجي في خلايا الميلانوما. ثم راقبت PerturbFate كيف غير كل اضطراب سلوك الخلية بمرور الوقت. من خلال وضع علامات على الحمض النووي الريبي المنتج حديثًا، تمكن الباحثون من فصل نشاط الجينات الجديد عن الإشارات الجزيئية الأقدم. كما سمح التنميط أحادي الخلية لهم بتتبع الجينات النشطة، ومناطق الحمض النووي التي أصبحت قابلة للوصول، وكيف تطورت هذه التغييرات.
بعد فحص أكثر من 300,000 خلية، وجد الباحثون أن العديد من الطفرات المختلفة دفعت باستمرار خلايا الميلانوما إلى نفس حالة مقاومة الأدوية. عندما استهدف الفريق نقاط التحكم التنظيمية المشتركة التي تقود تلك الحالة، انخفضت مقاومة الأدوية بشكل كبير، مما يشير إلى استراتيجية واعدة للعلاجات المركبة. كشفت الدراسة أيضًا عن تفاصيل مهمة تتعلق بمركب الوسيط (Mediator Complex)، وهو هيكل خلوي يساعد في تنظيم نشاط الجينات. وجد الباحثون أن تعطيل أجزاء مختلفة من هذا المركب نفسه يمكن أن يؤدي إلى مقاومة الأدوية من خلال مسارات بيولوجية مختلفة تمامًا، لكن تلك المسارات لا تزال تتقارب على إشارة بقاء الميلانوما نفسها المعروفة باسم VEGFC. عندما منع الباحثون VEGFC، لم تعد خلايا الميلانوما المقاومة قادرة على النمو.
"نحن لا نلتقط فقط التعبير الجيني، ولكن أيضًا ديناميكيات الحمض النووي الريبي وحالة الكروماتين،" يقول Cao. "ت